长期应用乙酰胆碱酯酶抑制剂导致乙酰胆碱酯酶负反馈性上调的机制研究文献综述

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开题报告

一、 研究背景及进展

阿尔茨海默症（Alzheimers disease,AD）是一种伴有认知、行为和功能失常的进行性神经退行性疾病。随着人口平均年龄的增加，到2050年AD的发病率预计增加三倍，约超过1.15亿人，病人的年龄大约为65岁以上[1]。AD临床表现长期缓慢渐进性神经退化、伴随异常行为的认知功能障碍、人格改变最终导致完全痴呆，其发生病理特征典型的有胞外Abeta;淀粉样沉积、胞内神经纤维缠结、神经元缺失变性、炎症、氧化应激、铁紊乱等[2]。

迄今为止，阿尔茨海默病确切的发病机理尚未明确，目前提出了多种假说，主要有胆碱能缺失假说[3]、Ａbeta;淀粉样蛋白级联假说[4]、Ｔau蛋白过度磷酸化假说[5]、神经血血管学说[6]、氧化应激学说[7]等。乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors, AChEIs）是目前主要应用于临床治疗AD的药物，这类药物是根据胆碱能缺失假说而设计的AD治疗药物，目前临床中广泛应用主要有美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、利斯的明（rivastigmine）、加兰他敏(galantamine)，及中国国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批准的石杉碱甲（huperzine A），这些药物通过抑制脑内AChE活性，减少其对AChE的水解，提高脑内AChE水平，从而达到促智的疗效。

AChEIs的治疗效果并不能使已受损神经元的功能逆转，只能延缓病情、降低认知及行为等功能退行变化的速度[8]，病人长期服用多奈哌齐等，用药6个月后药效降低并且停药后病情急剧恶化。对相关临床实验探究发现，长期服用快速可逆胆碱酯酶抑制剂如他克林、多奈哌齐和加兰他敏会出现脑脊液中AChE蛋白水平和活性显著性上调[9-12,14-18]，但也有文献报道加兰他敏会下调酶活性[17]。相反，缓慢可逆胆碱酯酶抑制剂比如利斯的明则会下调乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性[10,12-13,17-18]，临床实验结果总结如表1所示。而且有报道多奈哌齐引起的AChE上调是时间和剂量相关的[11]。此类现象强调了不同胆碱酯酶抑制剂药理作用的差异，为了明确造成AChE上调的原因，我们进一步调研了AChEIs的主要性质，如表2所示。

表1.长期应用胆碱酯酶抑制剂对胆碱酯酶活性的影响

uarr;表明乙酰胆碱酯酶活性上调；darr;表明乙酰胆碱酯酶活性下调。

表2.胆碱酯酶抑制剂主要基本性质[13,19-23]

二．研究目的和意义

本课题的目的：

1.探究AChEIs种类与AChE负反馈性上调的关系。

2.验证AChEIs的药物代谢动力学性质如半衰期是否是药物造成AChE负反馈性上调的原因。

3.考察AChE蛋白水平和酶活性发生上调时的AChEIs用药周期且其对AChE的上调是否是永久性作用。

4.探究服用AChEIs过程中，脑内与血浆AChE蛋白水平和酶活力变化间的关系，为进一步发现外周血生物标记物奠定基础。

实验意义：鉴于AChEIs在AD 治疗中的重要作用，规范用药周期，使剂量合理化，减少AChE上调造成的药效降低等不良影响，进一步提高经典药物的临床治疗效果。并且，如果在用药过程中血浆AChE变化水平与脑内的存在相关性，则血浆AChE可作为AD病人的外周血生物标记物，所以定期对AD病人取血检测来反应脑内AChE水平，及时调整用药方案，实现对AD病人精准化用药。

三．研究内容

基于对已有的临床实验的调研结果及实验目的，本课题主要实验内容设置如下：

1.目前对国内常用的胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的长期应用临床效果还鲜有报道，而且AChEIs的类型与AChE蛋白水平和酶活性上调的关系仍待研究。

2.根据AChEIs的基本性质，我们发现药物半衰期的差异可能是不同胆碱酯酶抑制剂对AChE不同作用的主要原因，所以我们拟改变给药频率，消除各类药物半衰期的影响，控制变量，进一步探究不同种类抑制剂长期应用对AChE蛋白水平及酶活性的影响。

3.能够及时检测到AD病人脑内AChE水平对AChEIs用药调整至关重要，实验中同时对血浆和脑内AChE变化水平进行检测，判断脑内与血浆AChE蛋白水平和酶活力变化间的关系。

4.调研的文献中并未明确指出采集样品的时间且大多在药物干预期，需进一步设计实验在干预期、停药洗脱期不同时间点进行样品采样及检测，以观察不同胆碱酯酶抑制剂对AChE上调作用是长期还是短暂作用。

四、研究手段

由于在国内病人脑脊液采样的限制，所以本课题主要模型动物为小鼠，根据此研究领域亟待解决的问题进行相关体内和体外实验设计，体内实验主要将小鼠进行分组给药，给药一定周期，对不同组别的小鼠进行行为学测试，观察其认知的改变，并分不同批次时间取血及脑组织进行AChE蛋白水平及酶活力测试，根据实验结果将AChE蛋白水平及酶活力与药效评估、认知改变相联系；体外实验主要是使用细胞模拟不同剂量的AChEIs长期给药，比较胞内AChE蛋白水平和酶活力变化，进而可以进一步探究其相关分子机制等，从而得到更系统更可靠的分析判断。

四、研究进度及预期效果

2016年2月16日-2016年 3月11日: 收集相关资料，调研长期应用AChEIs对AChE负反馈性上调的临床现象。

2016年3月11日-2016年3月31日：学习相关动物、细胞实验操作；

2016年4月1日-2016年4月8日：根据检索到的相关文献，根据对文献的消化、吸收设计相关体内和体外实验探究不同种类抑制剂长期应用对AChE蛋白水平及酶活性的影响，完善实验步骤；

2016年4月8日-2016年5月15日：准备相关实验原料试剂器材并开始实验等；

2016年5月15日-2016年5月27日：整理实验数据，完成毕业论文初稿；

2016年6月8日前：毕业论文答辩并上传毕业论文终稿。

本课题主要成果形式为毕业论文及汇报；预期效果：比较不同类型AChEIs的药效特点，分析长期应用几种药物对AChE作用效果与半衰期的相关性，判断脑内与血浆AChE蛋白水平和酶活力变化间的关系。由此可根据药物半衰期的特点，指导临床用药时间，设计间断性服药、期间配合其他药物的治疗方案，服用AChEIs时根据AD病人体内AChE水平，进行药物剂量调整，从而使AChEIs发挥更好的疗效。

五．参考文献

[1]ReitzC, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease[J].Nat Rev Neurol.2011;7(3):137152.

[2]Carreiras MC, Mendes E, Perry MJ,et al.The Multifactorial Nature of Alzheimer`s Disease for Developing Potential Therapeutics[J].Curr Top Med Chem. 2013;13(15):1745-1770.

[3]Davies P, Maloney AJ.Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimers disease[J].Lancet. 1976;2(8000):1403.

[4]Hardy J, Selkoe DJ.The amyloid hypothesis of Alzheimers disease: progress and problems on the road to therapeutics[J].Science. 2002;297(5580):353-356.

[5]Garcia ML, Cleveland DW.Going new places using an old MAP: tau, microtubules andhuman neurodegenerative disease[J].Curr Opin Cell Biol.2001;13(1):41-48.

[6]Zlokobie BV.Neurovascular mechanisms of Alzheimers neurodegeneration [J].Trends Neurosci.2005;28(4):202-208.

[7]Bo Su, Xinglong Wang, Akihiko Nunomura,et al.Oxidative Stress Signaling in Alzheimers Disease[J].Curr Alzheimer Res. 2008; 5(6): 525532.

[8]阮志，章海燕。阿尔采末病治疗药物的研究展望[J].中国新药与临床杂志，2012,31（4）：175-187。

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[11]Davidsson P, Blennow K, Andreasen N,et al.Differential increase in cerebrospinaluid-acetylcholinesterase after treatment with acetylcholinesterase inhibitors in patients with Alzheimers disease[J].Neurosci Lett.2001;300(3):157-160.

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[14]Darreh-Shori T, Meurling L, Pettersson T,et al.Changes in the activity and protein levels of CSF acetylcholinesterases in relation to cognitive function of patients with mild Alzheimers disease following chronic donepezil treatment[J].J Neural Transm (Vienna). 2006;113(11):1791-1801.

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[16]Darreh-Shori T, Kadir A, Almkvist O, Grut M,et al.Inhibition of acetylcholinesterase in CSF versus brain assessed by 11C-PMP PET in AD patients treated with galantamine[J].Neurobiol Aging.2008;29(2):168-184.

[17]Nordberg A, Darreh-Shori T, Peskind E,et al.Different Cholinesterase Inhibitor Effects on CSF Cholinesterases in Alzheimer Patients[J].Curr Alzheimer Res.2009;6(1):4-14.

[18]Parnetti L, Chiasserini D, Andreasson U,et al.Changes in CSF acetyl- and butyrylcholinesterase activity after long-term treatment with AChE inhibitors in Alzheimers disease[J].Acta Neurol Scand.2011;124(2):122-129.

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[23]Noetzli M, Eap CB.Pharmacodynamic, Pharmacokinetic and Pharmacogenetic Aspects of Drugs Used in the Treatment of Alzheimers Disease[J].Clin Pharmacokinet. 2013;52(4):225-241.

资料编号：[382118]

开题报告

一、 研究背景及进展

阿尔茨海默症（Alzheimers disease,AD）是一种伴有认知、行为和功能失常的进行性神经退行性疾病。随着人口平均年龄的增加，到2050年AD的发病率预计增加三倍，约超过1.15亿人，病人的年龄大约为65岁以上[1]。AD临床表现长期缓慢渐进性神经退化、伴随异常行为的认知功能障碍、人格改变最终导致完全痴呆，其发生病理特征典型的有胞外Abeta;淀粉样沉积、胞内神经纤维缠结、神经元缺失变性、炎症、氧化应激、铁紊乱等[2]。

迄今为止，阿尔茨海默病确切的发病机理尚未明确，目前提出了多种假说，主要有胆碱能缺失假说[3]、Ａbeta;淀粉样蛋白级联假说[4]、Ｔau蛋白过度磷酸化假说[5]、神经血血管学说[6]、氧化应激学说[7]等。乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors, AChEIs）是目前主要应用于临床治疗AD的药物，这类药物是根据胆碱能缺失假说而设计的AD治疗药物，目前临床中广泛应用主要有美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、利斯的明（rivastigmine）、加兰他敏(galantamine)，及中国国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批准的石杉碱甲（huperzine A），这些药物通过抑制脑内AChE活性，减少其对AChE的水解，提高脑内AChE水平，从而达到促智的疗效。

AChEIs的治疗效果并不能使已受损神经元的功能逆转，只能延缓病情、降低认知及行为等功能退行变化的速度[8]，病人长期服用多奈哌齐等，用药6个月后药效降低并且停药后病情急剧恶化。对相关临床实验探究发现，长期服用快速可逆胆碱酯酶抑制剂如他克林、多奈哌齐和加兰他敏会出现脑脊液中AChE蛋白水平和活性显著性上调[9-12,14-18]，但也有文献报道加兰他敏会下调酶活性[17]。相反，缓慢可逆胆碱酯酶抑制剂比如利斯的明则会下调乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性[10,12-13,17-18]，临床实验结果总结如表1所示。而且有报道多奈哌齐引起的AChE上调是时间和剂量相关的[11]。此类现象强调了不同胆碱酯酶抑制剂药理作用的差异，为了明确造成AChE上调的原因，我们进一步调研了AChEIs的主要性质，如表2所示。

表1.长期应用胆碱酯酶抑制剂对胆碱酯酶活性的影响

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