文献综述
大量研究表明，从天然产物中寻找新药是防治肿瘤的一条重要途径。天然产物特有的生物活性多样性和良好的类药性，奠定了其成药的较高机率。beta;-咔啉生物碱是一大类存在于各种陆地植物及海洋生物中且具有广谱生物化学和药理学活性的生物碱，具有多重药理学活性。本项目致力于研究开发beta;-咔啉生物碱的合成工艺及其衍生物的制备，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物，开发新型beta;-咔啉类异羟肟酸酯衍生物作为HDAC抑制剂，发挥DNA损伤和诱导凋亡的能力。
许多小分子可以通过嵌入，表面结合，小沟或大沟结合与DNA相互作用 [1]。化疗中化合物与DNA相互作用的研究导致了许多新颖杂环化合物的发展，作为潜在的抗癌剂。事实上，靶向DNA的抗癌药物是临床使用中最有效的药物之一，并且单独或与其他药物联合使用时可提高患者的存活率[2]。因此，一些新型的DNA相互作用支架如蒽环类，吖啶类，蒽醌类，丹酰霉素和beta;-咔啉已经开发出来作为抗癌药物[3]。
DNA插入是临床肿瘤学和肿瘤学的重要作用模式，许多具有这种机制的药物目前用于治疗各种癌症 [4]. harmane，norharman和beta;-咔啉 - 苯并咪唑缀合物已被报道嵌入DNA中，改变DNA复制保真度，并影响DNA中的酶活性，beta;-咔啉是含有平面三环吡啶并 - [3,4-b]吲哚环结构的生物碱，由于平面多环芳香药效团的存在，修复过程能够在两者DNA碱基对之间进行堆叠 [5-8]。
长期以来，组蛋白脱乙酰酶（HDACs）的抑制作用被认为是治疗癌症的有效治疗方法。 已经显示HDAC抑制剂（HDACi）显着抑制癌细胞增殖，血管生成和转移，并通过多种机制诱导细胞凋亡，包括基因表达的变化、组蛋白和非组蛋白的变化。已广泛报道HDACi可协同作用增强其他抗肿瘤剂的抑制作用，包括靶向微管蛋白，EGFR，DNA或拓扑异构酶的药物，抑制细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡[9-13]。因此，设计同时具有多个靶点，具有高效力和低毒性多重作用的HDAC抑制剂具有重大意义。
参考文献：
[1] Hurley LH. DNA and its associated processes as targets for cancer therapy [J]. Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 188.
[2] Xu Y, Her C. Inhibition of Topoisomerase (DNA) I (TOP1): DNA Damage Repair and Anticancer Therapy [J]. Biomolecules, 2015, 5, 1652–1670.
[3] Momekov G, Bakalova A, Karaivanova M. Novel approaches towards development of non-classical platinum-based antineoplastic agents: design of platinum complexes characterized by an alternative DNA-binding pattern and/or tumor-targeted cytotoxicity [J]. Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2177.
[4] Martiacute;nez R, Chacoacute;n-Garciacute;a L. The search of DNA-intercalators as antitumoral drugs: what it worked and what did not work [J]. Curr. Med. Chem., 2005, 12, 127.
