开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
【拟研究或解决的问题及背景】
由于环境污染、不良的生活习惯等问题，全球癌症的发生和和死亡率不断增长，2015年中国大约有四百万新增癌症病例，三百万患者死亡，癌症的预防及治疗研究刻不容缓，其中最有前景的领域之一便是抗癌药物的靶向递送。近年来，靶向递送系统得到广泛关注，如脂质体、磁性纳米粒、胶束、微泡等靶向递送载体不断优化，但仍然存在靶向性低、难以到达肿瘤深部、易被网状内皮系统（RES）清除等缺点。而细胞载体由于其具有肿瘤趋向性，可穿透多级生物膜屏障且具有血液中长循环等特点，逐渐成为研究热点，如红细胞、免疫细胞、干细胞等。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是干细胞家族的重要成员，属于多能干细胞，具有来源广泛、易扩增、免疫原性低、肿瘤趋向等特点，是一种极具应用潜力的细胞载体。
间充质干细胞最早在1966年由Fridenstein从骨髓间质中分离提取出[11]，并发现其可分化为成骨细胞，由于其存在于间质中，且具有一定干性，因而被命名为间充质干细胞 。2006年，国际细胞疗法协会干细胞委员会提出鉴定MSCs的3条基本标准[12]：（1）标准培养条件下具有塑料贴壁特性；（2）细胞表面表达CD105、CD73、CD90，不表达CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79alpha;或CD19和HLA-DR；(3)可在体外分化为成骨、脂肪、软骨细胞。
MSCs来源广泛，可从骨髓、脂肪、脐带等部位提取，利用MSCs的贴壁特性，使其与非MSCs等进一步分离。MSCs不但易扩增，同时还具有以下优点：（1）具有低免疫原性，可产生免疫抑制作用[13]。研究表明，MSC低表达MHCⅠ，不表达MHCⅡ，不表达共刺激分子，如CD40，CD80，CD86，具有低免疫原性。同时，MSC具有广泛的免疫调节功能，对固有免疫及适应性免疫都有影响，可抑制免疫细胞增殖、成熟；（2）肿瘤及炎症组织趋向性，与肿瘤靶向的纳米载体系统相比，MSCs具有肿瘤部位的归巢性，其中涉及多种细胞因子，如从肿瘤组织中释放肿瘤坏死因子TNF-alpha;[14]、转化生长因子TGF-beta;[15]、单核细胞趋化蛋白MCP-1[16]等，因此可产生更强的肿瘤靶向效率；（3）MSC无神经毒性或致瘤性[7]，且可基因修饰MSCs，表达治疗蛋白并分泌至肿瘤微环境中。正是由于MSCs的这些内在生物学特性，使其可成为新一代肿瘤靶向治疗的递送载体。
目前的纳米药物肿瘤靶向系统主要分为两类：被动靶向系统、主动靶向系统。前者主要是利用肿瘤的高通透性和滞留效应（EPR），而EPR效应并不是存在于所有肿瘤中的普遍现象，很有可能只局限于高灌注肿瘤，且在高度血管化的肿瘤中，也存在低灌注或低氧区域，这种情况下便很难利用EPR效应达到肿瘤靶向治疗的效果。主动靶向给药系统利用配体与肿瘤细胞上过表达的受体、表面抗原相结合，但由于递送系统首先是利用EPR效应被动地在肿瘤部位积累，随后才会连接到肿瘤细胞，因此，这种主动靶向也同样具有被动靶向所存在的局限性。
MSCs能够主动地趋向肿瘤部位，具有浸润性，可达到肿瘤深部，因此，对于紫杉醇等经典抗癌小分子，也可以利用MSCs，实现细胞载药，增强其主动靶向效果，提高治疗效率。但由于MSCs表面高表达P-gp，具有多药耐药性，因此普通药物在短时间内便被泵出细胞外。近期，以纳米粒为基础的MSC递送系统受到极大关注，将纳米粒控制释药的优点与MSC的靶向性相结合，便可增强总体药物递送性能，也可减少药物本身对MSC的毒性。
如Theodora等利用INVITE M (Inulin-d-alfa-tocopherol succinate micelles)胶束[38]，包封疏水性药物，姜黄素，粒径较小，约7nm，易穿过细胞膜，可在几分钟内达到MSCs的最大载药量。单独使用姜黄素时，易对MSCs产生毒性，而引入INVITE后，毒性减小。Tanmoy等[39]利用PLGA纳米粒，通过细胞内吞作用，将PLGA包封的紫杉醇内化至细胞中，一部分内化的粒子能够从溶酶体中逃逸，进入细胞质中，纳米粒保留在细胞中，作为药物储库，逐渐释放药物，活体成像显示，药物可在1h内到达肺部并在肺中聚集。Mathilde Roger等[40]，利用聚乙酸PLA、脂质纳米囊包裹香豆素-6，纳米粒进入MSCs中后，并未影响MSC的存活率、迁移能力、以及成骨、成脂的分化能力。MSCs能够主动地趋向肿瘤部位，对侵入肿瘤中的中性粒细胞和巨噬细胞产生的炎症信号作出应答。然而，MSCs会表达出药物外排转运体，如P-糖蛋白，使细胞内药物累积减少，此外，小分子也会很快从细胞中扩散清除出去。
PLGA能够通过细胞内吞作用，内化至细胞中，一部分内化的粒子能够从溶酶体中逃逸，进入细胞质中。纳米粒能够保留在细胞中，作为药物储库，逐渐释放药物。该文献的主要目的是研究载多柔比星（DOX）的PLGA纳米粒在MSCs中时，该系统在小鼠B16F10肺转移模型中的作用。
【实验思路及初步计划】
