IL-2突变体对小鼠黑色素瘤抗肿瘤作用的研究开题报告
癌症是世界上最常见的致命疾病之一，每年有1400万新病例被确诊。世界卫生组织（WHO）在2014年的《世界癌症报告》中报告称，每年有820万人死于癌症[2]，因此迫切需要新的有效的治疗方法。近年来，利用免疫系统治疗恶性肿瘤取得了突破。美国《科学》（Science）杂志将肿瘤免疫疗法作为2013年六大科学领域值得关注的领域之一。细胞因子是一种小糖蛋白，是先天免疫系统和适应性免疫系统的主要调节因子。它们控制细胞的增值、分化、效应作用和白细胞存活。根据免疫系统识别和清除癌细胞的能力，作为一种典型的“非特异性肿瘤免疫疗法”的细胞因子疗法在癌症的治疗中得到研究与应用。包括白介素在内的许多细胞因子如 IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞巨噬细胞、集落刺激因子(GM-CSF)、和干扰素(IFN)-alpha;已被证明在临床前的小鼠癌症模型中有良好的抗肿瘤效果。
本次课题主要是针对IL-2进行研究。
IL-2及其受体的生物学特性
白介素2（IL-2，Interleukin 2），是目前研究最深入的细胞因子。IL-2是一种由133个氨基酸组成的15.5-kDa球形糖蛋白，它是由4种反平行的两性alpha;螺旋体组成。IL-2主要由活化的CD4 T细胞产生， 也可由CD8 T细胞产生、NK细胞、活化的树突状细胞产生。自1976被首次发现以来，受了广泛关注，大量报道表明，IL-2具有重要的免疫调节功能，在治疗恶性肿瘤和自身免疫疾病方面，具有较好应用价值和开发前景。白细胞介素2广泛应用于促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，同时刺激NK细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激NK细胞分泌多种细胞因子。IL-2是维持CD4 调控T细胞的主要因素，促进CD4 T细胞分化成Th1和Th2细胞同时抑制Th17的分化[5]。因此，IL-2具有良好的抗肿瘤活性和研究价值。IL-2的受体（IL-2R）由3个亚基组成：IL-2Ralpha;(CD25)、IL-2Rbeta; (CD122)、IL-2Rgamma; (CD132)。IL-2beta;表达为多种淋巴造血细胞，包括NK细胞、静止T细胞、单核细胞核中性粒细胞。T细胞，TCR，PMA,IL-2，IL-4每一个都通过转录和转录后调控增加IL-2beta;的表达[8]。
IL-2的信号通路
IL-2以不同亲和力与其受体结合。当所有3个IL-2受体亚基形成IL-2Ralpha;beta;gamma;三聚体复合物时，它与IL-2的结合亲和最高。此复合物依赖于CD122 和 gamma;c的胞质尾诱导IL-2信号。在IL-2存在的前提下，IL-2Rbeta; 和IL-Rgamma;的二聚体是信号传导必须的，并足以通过激活JAK1 和JAK3 激酶传导信号，虽然IL-2传导信号只需要beta;和gamma;亚基，而不需要IL-2Ralpha;（CD25），但IL-2Ralpha;是形成高亲和力受体必须的。IL-2R并不是以一个异源三聚体的形式存在，而是CD25先和IL-2结合（Kd sim; 10minus;8 M)，随后促进IL-2和CD122与gamma;c的结合。
IL-2与IL-2Ralpha;beta;gamma;或IL-2Rbeta;gamma;复合物的结合导致了多通路的激活。如下图所示，STAT信号通路，磷酸肌醇三激酶（PI3K-AKT）信号通路，以及增值蛋白激酶（MAPK）信号通路可以被激活[6.7]。这些通路介导了不同类型的免疫细胞的生存、增殖、分化、激活、细胞因子的产生等。
