利格列汀改善糖尿病血管平滑肌细胞凋亡及其机制
糖尿病是威胁人类健康的一种常见疾病，近年来，不仅患病人数不断上升，患者的致残率，死亡率也持续升高。根据流行病学统计，我国糖尿病患者已经1亿。 糖尿病对患者的危害不仅局限在疾病本身，还包括糖尿病的各种并发症。因此，应当采取一定的预防措施，来控制糖尿病病情的进展。这对患者生活质量的提高有着积极意义。研究发现，糖尿病并发症主要是因血管内部病理变化所致包括小型血管病变，动脉粥样硬化等。
糖尿病血管病变是糖尿病主要的慢性并发症之一，是糖尿病患者致死致残的主要原因。它严重影响了糖尿病患者的预后和日常的生活质量。然而，目前治疗诊断糖尿病血管病变的手段匮乏，缓解改善糖尿病血管并发症是目前的一个难题。
经研究发现，糖尿病血管壁明显增厚，出现这种情况的原因可能为血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖过度或凋亡减少。Rudijanto指出在糖尿病血管并发症的早期，首先是内皮功能的异常，血管内膜的损伤导致多种炎症介质与细胞因子的释放，后者可以介导多种后续效应的产生，包括血管平滑肌细胞由静止状态（即收缩性）转变为活化状态（既合成型）。转化后的VSMCs可以由血管内膜并增殖到血管中层，同时伴随着细胞外基质的聚集以及炎症介质的合成。血糖对VSMCs的调节是个复杂的过程，涉及多种细胞因子、生长因子和血管紧张素Ⅱ等，高血糖可活化PKC、NF-kB,同时还诱导多种细胞氧化应激及产生较多的含氮化合物，产生超氧化物、NO及其衍生物，这些物质均可导致细胞增殖与凋亡失衡，由于细胞凋亡大量或反复发生，凋亡产物清除不足，可促进吞噬细胞如单核巨噬细胞趋化并激活，分泌各种炎症细胞，诱导VSMCs迁移、增殖。未被清除的凋亡平滑肌细胞常成为钙化基质小泡的主要来源。NF-kB、VSMCs的凋亡以及糖尿病血管损伤有密切关系。VSMCs的凋亡、迁移与增殖共同影响着糖尿病患者血管病变的发生发展。
利格列汀是首个主要经由胆道和胃肠道排泄的DPP-4抑制剂，给药剂量中仅有5%经由肾脏排泄。无论患者肾功能处于何种水平，无需进行剂量调整。利格列汀代谢量极少，主要通过肠肝途径而不是肾脏途径进行排泄。利格列汀可在所有患者人群中产生具有临床意义的、可靠的、持久的HbAlc改善作用，而且不受患者年龄、HbA1c 基线水平或获得确诊后的病程长短的影响。它通过抑制肠促胰岛素胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的浓度，从而改善空腹和餐后血糖的浓度。GLP-1和GIP分别由小肠黏膜的K细胞和L细胞分泌，是维持体内血糖浓度的重要激素，具有肠促胰岛素的作用，且为血糖依赖性。DDP-4抑制剂通过竞争性地结合DDP-4活化部位，降低该酶的催化活性，从而达到抑制GLP-1的降解，提升GLP-1在血液中的浓度，改善血糖状况，保护beta;细胞的功能。在动物模型中，GLP-1通过减少细胞凋亡而增加beta;细胞的再生和增殖。GIP进食后数分钟即有分泌，并能刺激胰岛beta;细胞分泌胰岛素，它可以抑制beta;细胞的凋亡，促进beta;细胞再生。DDP-4抑制剂通过竞争性结合DDP-4活化部位，降低酶的催化活性，一直GLP-1降解，从而提升GLP-1在血液中的浓度，改善血糖控制，保护beta;细胞的功能。
本次课题研究主要探讨利格列汀对糖尿病血管平滑肌细胞凋亡的影响及其机制，进一步了解利格列汀对糖尿病血管并发症的缓解作用，改善糖尿病患者的预后。
研究方法：
1.通过体外培养大鼠VSMC，模拟体内糖尿病血管病变的过程，观察利格列汀对血管平滑肌细胞（VSMC）凋亡的影响，进一步探讨利格列汀对糖尿病血管病变的影响机制
2.主要材料的准备：大鼠，利格列汀，高糖培养基，DAB试剂盒等
