研究目的 ：单核细胞分化的巨噬细胞吞噬大量的氧化低密度脂蛋白(oxLDL),造成脂质聚集形成泡沫细胞,这一过程称为巨噬细胞泡沫化。巨噬细胞泡沫化是动脉粥样硬化早期病变的关键环节。oxLDL的过度摄取、过多胆固醇酯的聚集导致巨噬细胞中形成脂滴,是巨噬细胞泡沫化的主要机制。本文主要研究CCG-1423对巨噬细胞泡沫化的作用及从调控胆固醇的摄取及胆固醇逆转运等研究其相关机制研究。
研究意义：动脉粥样硬化是危害人类健康的严重疾病之一，也是防止心血管疾病的关键之一，而细胞泡沫化是冠脉粥样硬化的早期病灶和特征，因此越来越受到人们的关注。通过抑制泡沫细胞形成有望早期预防冠脉粥样硬化。CCG-1423可能通过抑制巨噬细胞泡沫化来保护动脉粥样硬化。
细胞泡沫化形成的理论基础：胆固醇的摄取, LDLR系一种细胞表面的内吞性受体，它能够介导血液中胆固醇、LDL⁃C的清除，在血脂代谢中发挥着重要的作用。同样，在巨噬细胞水平，LD⁃LR也是结合LDL内吞至胞内的重要表面受体，对天然LDL摄取的重要作用。巨噬细胞通过受体介导的吞噬作用及胞饮将细胞外的变性低密度脂蛋白尤其是oxLDL 摄入细胞的过程。清道夫受体吞噬oxLDL,是泡沫细胞形成的第一步。在众多清道夫受体中，清道夫受体A 型（SR-A）和B 型清道夫受体亚型之一的CD36，是形成泡沫细胞的主要受体[13]。当胆固醇含量过多时，周围组织细胞可以通过激活酯酰辅酶A 胆固醇酰基转移酶，使胆固醇与游离脂肪酸结合形成CE，以脂滴的方式在细胞内存储，巨噬细胞内CE 大量聚集会导致胞内脂滴的不断积累,最终形成泡沫细胞[5，7]。Rosenblat等[8]发现在高胆固醇血症患者中，由于人单核细胞源性巨噬细胞内胆固醇含量的增加而导致了对硝苯磷酯(PON2)表达的减少。可能用CCG-1423治疗可减少巨噬细胞内的胆固醇含量和氧化应激,并下调PON2的表达，因而抑制或减轻巨噬细胞的泡沫化。Zhu等[12]发现单核系THP-1细胞在分化成巨噬细胞和泡沫细胞过程中，清道夫受体(ASR-A)的表达和单核细胞趋化蛋白l(MCP-1)的分泌明显增加，可能CCG-1423抑制了泡沫细胞内SR—A的表达和MCP一1的分泌有关。
抗细胞泡沫化抑制剂的历史研究进展：1 .ACAT抑制剂通过催化胆固醇3位的羟基，由长链酯酰辅酶A将酯酰基转入后，生成胆固醇酯的酶，他在胆固醇的代谢中起着重要的作用[2]。2.激素敏感脂肪酶在泡沫细胞中，ACAT和中性胆固醇水解酶共同调节胆固醇的形成，除了抑制ACAT活性外，我们还可以通过减少泡沫细胞中胆固醇的合成或刺激及胆固醇的水解来减少胆固醇[2]。3.PPARy抑制剂在泡沫细胞中，脂肪细胞脂质结合蛋白基因和环氧酶增生激活受体y均呈高表达，通过巨噬细胞清道夫介导的无限摄取的oxLDL刺激PPARy基因表达，而ALBP的过量表达会加速胆固醇酯的积累，从而促进泡沫细胞的形成[2]。4. PSRC1 [6]过表达能够抑制泡沫细胞的形成，其机制可能是通过降低低密度脂蛋白摄取相关受体SR⁃AⅠ、LDLR 的表达，改善巨噬细胞的脂质代谢，以及通过下调炎症因子IL⁃6、TNF⁃alpha;的表达，抑制巨噬细胞的炎症反应。5.中药通过调节胆固醇摄取和调节胆固醇逆转运发挥抗巨噬细胞泡沫化作用[1]。中药还能通过其他一些途径抗巨噬细胞泡沫化。如丹参与葛根的合剂能够通过调控胆固醇酯化过程，明显减少人源单核细胞分化的巨噬细胞中胆固醇酯的含量[10]。相关实验和临床研究结果显示，长期服用丹参与葛根煎剂，能够抑制人源单核细胞分化的巨噬细胞泡沫化的形成，进而调控动脉粥样硬化早期关键环节。此外还能通过增强线粒体抗氧化能力、降低线粒体对钙离子（Ca2 ）刺激产生的膜通透性变化的灵敏度，来发挥心肌保护作用[9]。小檗碱和阿托伐他汀联合使用，能够在体内和体外通过内皮素1（ET-1）受体下调植物凝集素样氧化性低密度脂蛋白受体1（LOX1）的表达，减少oxLDL的摄取，发挥抗巨噬细胞泡沫化的作用[11]。6.可溶性环氧化物水解酶抑制剂可抑制小鼠巨噬细胞泡沫化[3]。7.阿托伐他汀抑制巨噬细胞泡沫化[4]。
参考文献：
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[2]唐颖,倪兵,陈代杰.巨噬细胞泡沫化抑制剂的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2005(11):903-905.
[3] 赵婷婷, 彭然, 沈莉, 赵旋, 许丹焰, 赵水平.可溶性环氧化物水解酶抑制剂可抑制小鼠巨噬细胞泡沫化[J].《中华心血管病杂志》2012年3期
[4] 吴鹏, 刘映峰, 陈允钦, 梁东辉, 张秀丽, 刘永源, 陈文忠.阿托伐他汀抑制巨噬细胞泡沫化[J].《中华高血压杂志》2008年4期
