1.本课题研究的目的及意义
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和糖尿病控制和并发症试验(DCCT)等大型临床试验显示严格控制血糖或血压能够显著降低1型和2型糖尿病人糖尿病肾病的发生和发展[1,2 ]。DCCT的后续研究即糖尿病干预和并发症(DCCT-EDIC)和UKPDS的后续实验(UKPDS80)表明，糖尿病集中治疗与常规治疗中，早期的血糖降低有所不同，经过10年以上的血糖控制，即使10年后停止治疗，来自于不同诱因的微血管和心肌梗塞与死亡也持续2降低，这说明1型或2型糖尿病人长期严格控制血糖对糖尿病视网膜病变、肾病和心血管疾病的改善有长期的有益影响(遗留效应)，另外也说明所谓的“代谢记忆”可以对糖尿病血管产生慢性损害，即使后来血糖受到相当好的控制，这些慢性损害也不太容易逆转[3-5]。
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是指DM时发生的肾小球、肾小管、肾间质和肾血管病变，临床上主要表现为肾脏结构损害及肾脏功能障碍[6]。肾脏病理变化主要表现为系膜区扩张、基底膜增厚、滤过膜破坏，炎症细胞浸润等功能障碍及结构损害互相促进、互为因果，常常发展为终末期肾脏疾病(End stage renal disease, ESRD)。作为DM最常见的微血管并发症，DN发病率逐年增加，无论在发达国家还是发展中国家，DN都已经成为一种重要的导致ESRD的原因[7]。血小板粘附、血小板聚集及血管内皮功能损伤在糖尿病肾病发生和发展过程中起着关键性的作用，其凝血活性亢进或者诱导聚集物质上调将促进血栓形成。研究表明，许多糖尿病患者体内血小板脱颗粒活化增加及血栓素A2（TXA2）合成增加，更容易导致血小板聚集，血管收缩使血栓形成[8-10]。
DN的基本病理改变时肾小球系膜区无细胞性增宽和肾小球基底膜(GBM)弥漫性增厚，甚至肾小球硬化，这种变化的组织学基础是ECM积聚[11]。IV型胶原是主要的基底膜复合物，是多种细胞的结构和功能基础，主要在肾小球、管间质和肾小球系膜细胞中均显8著表达[12.13]。由于Col-IV分子量较大（540Kd），所以肾脏中Col-IV不会受到血清中Col-IV含量的影响，也几乎不会通过肾小球滤过，所以在正常机体内肾脏中的Col-IV表达相对恒定[14]。但是在高血糖环境下Col-IV的合成、分泌、降解异常常导致Col-IV在肾小球内异常积聚，使得ECM堆积，最终导致肾小球硬化。在ECM的堆积过程中，ECM合成的增加或者降解减少均可以促进肾小球硬化[15]。在ECM降解环节，基质金属蛋白酶(matrix metal propteinases，MMPs)起了重要的催化作用，其中MMP-9的主要作用底物是Col-IV，因此MMP-9的活化与抑制与DN关系密切。MMP-9在体内的表达受到许多因子的调控，金属基质蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs)即为其特异性的调控因子。其中TIMP-1可与MMP-9特异性结合，抑制MMP-9对基质蛋白的降解活性剂MMP-9酶原的稳定性[16]。
作为MMP-9的非特异性调节因子，转化生长因子-beta;（Transforming Growth Factor beta，TGF-beta;）是DN发生、发展中的最重要的一个细胞因子[17]。TGF-beta;还可以通过smad信号转导通路调节表达肌成纤维细胞表型的转录，促进肾小管上皮细胞向纤维细胞转化发生，导致肾间质纤维化[18]。
2 本课题的国内外研究现状（含文献综述）
已有研究表明磺酰脲类抗糖尿病化合物可以通过拮抗TP受体或抑制血栓素A2的合成，从而抑制血小板聚集，比如格列美脲可以通过拮抗TP受体而抑制血小板聚集[19, 20]。在之前的研究中发现化合物G004在体外具有抗实验性血栓作用和保护血管内皮细胞作用[21] 其同类物具有良好的降糖作用[22]，研究表明G004显著促进糖代谢[23]，促进大鼠胰岛原代细胞分泌胰岛素[24]并可显著改善胰岛素抵抗HepG2细胞的糖代谢的作用[25] 。并G004体外实验可以抗ADP，花生四烯酸诱导的血小板聚集，体内有抗血栓作用，并对血管内皮有保护作用。因此，我们推测G004能够在体内抑制糖尿病肾病的发生和发展。
1966 年 Jackson 实验室发现C57BL/KsJ品系小鼠自发出现的瘦素受体基因(db)，定位于4号染色体上[26]，呈常染色体隐性遗传db/db 小鼠的缺陷主要为瘦素受体的转录异常，遂致瘦素作用不足，故对瘦素治疗不敏感，需应用大剂量瘦素方能奏效，db/db小鼠纯合体大概3到4周龄开始变胖，血浆胰岛素在10-14 d开始升高，血糖在4到8周开始升高，该模型具有典型的三多症状[27]。Db/db小鼠隐形纯合子是目前世界上广为使用的自发二型糖尿病动物模型，也可作为预防肥胖和糖尿病肾病干预治疗模型，是世界上公认的良好的二型糖尿病肾病模型。
本实验就是通过自发性糖尿病模型动物db/db小鼠进行反复给药药效学实验，进一步研究化合物G004对自发性2型糖尿病动物db/db小鼠的血糖控制和糖尿病肾病方面的作用，并深入研究G004抑制糖尿病肾病的发生和发展的可能作用机制。
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