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开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景和研究意义 ACC006是伊曲康唑的一个异构体单体，有3个手性中心，8个异构体，4个cis-，4个trans-，临床用药为4个cis-按1:1:1:1比例混合的消旋体。根据立体化学原理,手性药物用于机体后,两对映体与这些大分子物质结合,形成不同性质的非对映体复合物,呈现作用机制和结合力的差别,从而导致手性药物的体内立体选择性处置特征,并产生临床药理作用强度及作用机理差别。手性药物在动力学上的立体选择性差异大多是由立体选择性代谢产生的。药物在体内的代谢有 多种途径,每种途径又有多个步骤。这一系列过程大多都有生物大分子参与,参与代谢的酶和底物可能会优先与某一对映体结合或作用,从而优先代谢该对映体。 前期的药代动力学研究结果表明，伊曲康唑的4R型肝毒性小，且不易被代谢，因此拟开发其中一个构型，作为抗肿瘤联合用药的一类新药。 此外，在临床应用中,手性药物还受诸多因素影响,这些都直接关系到用药的有效性、安全性、合理性和可控性。研究手性药物对映体的药物动力学,不但可认清手性药物体内处置过程的本质,正确指导合理用药,而且对手性药物是否要以单一对映体形式开发上市,以及手性药物制剂的合理设计均有指导作用[3]。 研究内容 仪器和材料 主要仪器 高效液相色谱－四极杆串联质谱联用仪（含日本岛津高效液相色谱系统 （LC-20A）、美国AB质谱系统（API4000）、电喷雾离子源、及Analyst 1.5.1工作站）。Milli-Q Gradient A1超纯水机(Millipore Inc,USA )；Genie Vortex-2涡旋混合装置；Sorvall Biofuge Straos 高速冷冻离心机；电子天平AUM120D（日本岛津，d=0.1 mg/0.01 mg）；电子天平JA1003P（上海越平科学仪器有限公司，d=1 mg） 学生签名： 年 月 日 |
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仪器和材料 主要仪器 高效液相色谱－四极杆串联质谱联用仪（含日本岛津高效液相色谱系统 （LC-20A）、美国AB质谱系统（API4000）、电喷雾离子源、及Analyst 1.5.1工作站）。Milli-Q Gradient A1超纯水机(Millipore Inc,USA )；Genie Vortex-2涡旋混合装置；Sorvall Biofuge Straos 高速冷冻离心机；电子天平AUM120D（日本岛津，d=0.1 mg/0.01 mg）；电子天平JA1003P（上海越平科学仪器有限公司，d=1 mg）。 药品和试剂 ACC006，OH-ACC006，洛伐他汀等均由南京安赛莱医药科技有限公司提供。甲醇/乙腈（色谱纯）购自Merck公司，乙酸购自Fisher公司，其余试剂均为市售分析纯。 动物来源 SD大鼠（SPF级，180~200 g） 蛋白沉淀剂配制 精密移取内标（IS）储备液（洛伐他汀，2.5 mg/mL）0.4 mL置于100 mL棕色容量瓶中，用乙腈定容至刻度，盖上瓶盖，颠倒摇匀配制成终浓度为10 mu;g/mL的内标初级工作液。4 ℃避光冷藏。 精密移取内标初级工作液（洛伐他汀，10 mu;g/mL）1 mL置于100 mL容量瓶中，用乙腈定容至刻度，盖上瓶盖，颠倒摇匀配制成终浓度为100 ng/mL的内标（IS）工作液，以此作为本实验中生物样品沉淀蛋白处理的蛋白沉淀剂。 血浆样品的处理 取SD大鼠血浆50 mu;l，加入150 mu;l蛋白沉淀剂，振荡5 min沉淀蛋白，两次离心（18000 rpm 离心5 min）后，转移80 mu;l上清液至进样瓶，10 mu;l进样分析。 参考文献 1.陈江飞,苗彩云, 朱素燕,胡毅坚.抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展,中国临床药理学杂志,2009,25(2),3-7 2.陈惠君.浅谈伊曲康唑的研究进展,求医问药,2013,11(11),315-316 3.王娅莉 ,王乐,赵 铭.手性药物的药代动力学,河北化工,2005, 4,11-13 4.王 进,肖永红.伊曲康唑的药理作用和临床应用,中国实用内科杂志,2006,26(5),387-388 5.刘振威,胡卓汉,蔡映云.伊曲康唑对健康成人肝细胞微粒体细胞色素P450同工酶 1A2、3A4活性的作用, 中国临床药学杂志,2006,15(1),11-13 |
