开题报告内容：
LSD1可逆抑制剂的设计与合成
一、综述
目前，随着生态环境的被破坏、老龄化加剧、不规律的生活饮食情况及各类生活用品安全问题的凸现与发展，我国是癌症发生的高频率国。肿瘤的发病率正年年上升，国际癌症研究署预测，若不及时采取有效的措施，到2020年，发病数将约为400万，死亡病例也可能令人不安地上升至300万。这种不断上升的势头必须高度重视，不仅涉及公共卫生方面，还涉及社会问题乃至全人类幸福。因此，如何在外科手术和化疗药物疗效具欠佳的情况下,研究出新的效果不错的抗肿瘤制剂具有不可或缺的重要意义，也是当前国际上研究领域广泛关注的热点。
1.1 表观遗传学
肿瘤的发病与多种因素有关，遗传因素，是其中一个不可忽略的高危因素。自1942年，Conrad Waddington (1905-1975)提出了表观遗传学的概念后，人们不断丰富并定义它，简单的说就是，世代遗传功能的改变可以与DNA序列的改变没有关联。即在基因组的序列没有改变的前提下，表观遗传学通过活化或沉默基因来调控基因在体内的表达，这是一个既复杂又彼此关联的过程，它不仅在体内维持着细胞的正常的生长发育和老化，也对机体的损伤细胞做出回应并调控。它一般通过 DNA甲基化、基因组印记、染色质重塑、组蛋白修饰、RNA 修饰等来激活或关闭基因[[1]]。
在真核细胞中，染色质的基本结构单元是核小体，在组蛋白H3、H4形成的一个四聚体两侧，是由 H2A、H2B紧密结合形成的二聚体，这个结构就是了核心组蛋白八聚体。而在八聚体的外侧，则由长146 bp的DNA双螺旋结构紧紧缠绕，再加上组蛋白链接体（H1）和组蛋白异变体（H2A.Z），最终促成了核小体的结构。因此，组蛋白的修饰与染色质的结构和功能密切相关。组蛋白修饰是近年来研究表观遗传学的热点，组蛋白转录后的修饰作用中，研究较多的是乙酰化和甲基化，除此之外，它还包括组蛋白的泛素化、磷酸化、ADP-核糖基化修饰、SUMO（small ubiquitin—related modifier）化作用。这些修饰可通过影响组蛋白与DNA的可亲和性、转录因子与 DNA 序列的结合等来控制基因的表达水平。
1.2 组蛋白甲基化修饰
组蛋白的各种修饰中，甲基化修饰是其重要的一部分，在很长的一段期间内，对组蛋白的修饰人们主要的关注热点还是乙酰化和去乙酰化，然而，自从2004年，Shi等发现的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1 (Lysine Specific Demethylase 1,LSDl）一被报道，人们不仅逐渐开始关注组蛋白的甲基化修饰，也打破了传统观念中对组蛋白甲基化的认识，开始认识到组蛋白的甲基化并不是稳定的，即并不是不可逆的，而是动态地在甲基化和去甲基化中寻找平衡，从而维持人体的正常生理功能。
组蛋白甲基化包括精氨酸（R)和赖氨酸（K）的甲基化，其位点多位于H3、 H4的残基上，一般认为甲基化发生在残基的N端上。其中，精氨酸具有单甲基化和二甲基化的形式，而每一个赖氨酸残基除了具有单甲基化、二甲基化的形式，还具有三甲基化的形式。组蛋白中共有6个赖氨酸残基（H3K4、 H3K9、 H3K27、 H3K36、 H3K79、 H4K20）可被甲基化，其甲基化依赖不同的组蛋白赖氨酸甲基转移酶( histone lysine methyltransferases, HKMTs ) 的催化。研究报道表明，基因的转录水平的上调一般与残基H3K4、 H3K36和H3K79的甲基化有关联，而H3K9、 H3K27和 H4K20的甲基化通常抑制基因的转录水平。
