枸橼酸西地那非片在健康志愿者体内的药代动力学研究文献综述

 2022-12-02 20:36:45
  1. 课题依据
    1. cGMP与PDEs

cGMP是细胞内重要的第二信使，参与着细胞内多种功能的调节，对个体能量代谢、免疫反应、记忆、视觉及嗅觉形成等许多生理活动起着重要作用。

核苷酸环化酶（GC）的合成与磷酸二酯酶（PDEs）的水解之间的平衡决定了cGMP的浓度。cGMP由普遍存在于细胞内的GC催化GTP生成。而GC催化生成的cGMP，其水解反应都是由PDEs催化完成的。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个领域。目前已知哺乳类动物的PDEs共由11种各具特性的同工酶家族组成，大部分家族包含两个以上密切相关的亚族。

近年来，PDEs作为新的治疗靶点引起了众多学者广泛的关注。研究发现，PDE5以cGMP为其特异性底物，可以特异性水解cGMP，可以很好地调节血管平滑肌的收缩力，尤其是阴茎和肺部血管平滑肌的收缩力；PDE5也可通过NO-cGMP信号传递途径参与血小板的聚集这一生理活动；同时PDE5也可能在大脑内cGMP信号传递上起到重要的作用。1

    1. 西地那非药理作用

PDE5的选择性抑制剂主要有西地那非、伐地那非、他达那非、敏喘宁和乌地那非等，其中的西地那非（sildenafil）是近年来研究的热点。西地那非为新型甲基哌嗪衍生物，是全球第一个口服的5型磷酸二酯酶抑制剂，取得了较好的临床效果。临床常使用枸橼酸西地那非，其水溶解度为3.5g/L，相对分子量为666.7，白色结晶。2

西地那非通过抑制血管平滑肌上的PDE5，提高局部cGMP水平，松弛、扩张血管平滑肌，可用于ED的治疗。但西地那非关于勃起功能障碍的作用机制很复杂，目前尚无统一认识，现在多数研究者已将注意力从血流动力学转向神经介质。同时，近年来的研究发现，西地那非也可用于治疗肺动脉高压（PAH）。此外，还有研究表示，枸橼酸西地那非能够改善不孕女性子宫内膜状态，包括了对子宫内膜厚度、形态及血流的改善作用。3研究人员也在PDE5抑制剂的抗癌作用方面展开了积极的研究。Tinsley等研究表明，西地那非可能参与硫化舒林酸选择性抑制乳腺癌细胞的生长和诱导癌细胞凋亡的过程。4

枸橼酸西地那非作为全球第一个PDE5抑制剂，临床应用广泛、安全耐受性好、起效迅速、药物吸收及达峰浓度稳定。然而，服用西地那非后仍然有不良反应的存在，不良反应包括心脑血管系统、神经系统、泌尿生殖系统、视觉系统疾病。5据报道，美国已有数百例因服用西地那非而致死的报告，国内也已出现因服用西地那非而死亡的案例。因此，建立一种简便、快速且灵敏的方法测定西地那非血药浓度﹐并对其药代动力学进行研究显得尤为重要。

    1. 西地那非药代动力学特点

枸橼酸西地那非口服后吸收迅速，平均绝对生物利用度为41%（25%-63%）。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素P450同功酶3A4途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞色素P450同功酶3A4的强效抑制剂以及细胞色素P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为4小时。

空腹状态下口服30至120分钟（中位值60分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟60分钟，Cmax平均下降29％。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为105L，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N－去甲基化物）均有大约96％与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药90分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的0.001％。

西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4（主要途径）和细胞色素P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的N－去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N－去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE5的作用强度约为西地那非的50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40％，故西地那非的药理作用大约有20％来自于其代谢产物。

口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13％）。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

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