开题报告内容：
【研究背景及主要目的】
Polo样激酶（polo-like-kinase，PLK）是一类广泛存在于真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PLKs首次发现于不能进行正常有丝分裂的果蝇突变体中，并以果蝇同系物Polo命名(1)。人们在哺现类动物体内共发现PLKs有5种亚型，分别是PLK1、PLK2（也称之为Snk）、PLK3（也称之为Prk/Fnk）、PLK4（也称之为Sak）、PLK5(2)。上述各亚型中，PLK1-4的Ｎ端均有一个丝/苏氨酸激酶结构域, 而PLK5缺失此部分。同时在Ｃ端，PLK1-3、PLK5均含有两个调节PLK激酶活性及亚细胞动态定位的特征性结构域（polo box domain，PBD），而PLK4仅含有一个PBD域。
在PLKs上述家族成员中，对PLK1研究最为深入，其在肿瘤细胞中是高度表达，包括乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、卵巢癌等，但在正常组织中很少表达甚至不表达。因此PLK1也被确定为癌症诊断和预后的标志分子。其在有丝分裂的Ｇ２/Ｍ期开始直至有丝分裂结束的过程中的多个步骤中发挥重要（3）。PLK1在Ｇ２/Ｍ期定位于中心体上，它一方面参与中心体成熟过程中gamma;-微观蛋白环形化合物的募集，使得中心体内的微管成核，进而促进了中心体的成熟以及纺链体形成。另一方面，PLK1参与激活一种能使细胞由Ｇ２进入Ｍ期的主要调控蛋白CyclinB/CDK1复合体，使得细胞分裂顺利进入Ｍ期（4）。
目前，百里香醌、红倍酚、尿嘧啶/硫脲嘧啶类似物、ON01910及HMN214等PLK1小分子抑制剂已经进入Ｉ／ＩＩ期临床研究，并表现出良好的应用前景。上述各抑制剂归属于ATP竞争性抑制剂，但ATP结合域在众多激酶结构中的高度保守性及其结构变异导致的耐药问题，这使开发高选择性的PLK1抑制剂面临极大的挑战（5）。因此，PLK1特有的底物结合域PBD成为新型PLK1抑制剂开发的理想靶点。Kyung Lee（6）等最先设计出结合于PBD的磷酸肽基序（PLHSpT）。本课题基于该模板肽，采用计算机辅助设计药物手段，设计模拟肽（Ac-ETF(3,4-Cl)DPPL(-CH3)HSpTAIYAN-NH2），以其提高选择性、稳定性，降低耐药性。
【拟研究或解决的问题】
1、掌握Fmoc多肽合成的方法；
2、采用Fmoc固相合成策略，合成基于靶向PLK-1的新型抗肿瘤多肽；
3、对上述模拟肽的纯化。
【研究手段】
