基于天然产物京尼平的抗胆汁淤积活性化合物的设计和修饰一、研究背景：1.1．胆汁及胆汁淤积胆汁由肝脏生成并分泌，是由内源性的胆汁酸盐、结合胆红素、胆固醇、磷脂、类固醇、酶、氨基酸等和外源性的药物、环境毒素等组成的一种复杂水溶液[1-2]。
肝细胞生成的胆汁，流经肝内、外结构和功能正常的各级胆管树系统，被胆管细胞进一步加工修饰后，形成最终的胆汁流，流入胆囊储存。
在胆囊收缩素刺激后，胆囊收缩，胆汁进入胆总管，同时Oddi括约肌松弛，使胆汁进入十二指肠腔，进一步流入空肠、回肠及大肠，作为乳化剂促进脂质消化和吸收，清除机体代谢废物，调节胆固醇代谢等［1－2］。
当各种原因引起胆汁生成、分泌或排泄障碍时，有毒性的胆汁及其他代谢物在肝脏蓄积，体循环中的胆汁酸及胆红素等水平增加，同时伴有肠道胆汁缺乏，出现急性或慢性胆汁淤积性病变［3－4］。
胆汁淤积可以发生于任何年龄、性别的人群，但青少年、儿童及女性对特定疾病的易感性较高［5］。
在大多数情况下，胆汁淤积是良性病变，发病率或病死率不高，但是长期且严重的胆汁淤积可能在特定人群中，进展为肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌或胆管癌，甚至导致死亡［6］。
1.2．靶点发现及药物研发现状目前，治疗胆汁淤积性肝病的一线药物有S-腺苷蛋氨酸SAMe和熊去氧胆酸UDCA。
由于胆汁淤积性肝病发病原因及并发症复杂多变，现有治疗药物应答不敏感，新治疗靶点的寻找新药物的开发迫在眉睫。
目前，对胆汁淤积性肝病治疗药物的研发主要从胆汁酸转运蛋白和相关核受体这两个方面着手。
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