葡萄糖转运体的丁苯酞开环衍生物的设计、合成
开题报告
当今，脑部疾病严重危害人们的身体健康。目前全世界约有15亿人患有不同程度的脑部疾病，如：中风（Stroke）、脑缺血、脑部感染、癫痫、焦虑、抑郁症、精神分裂症、阿尔兹海默（Alzheimerrsquo;s disease, AD)、帕金森（Parkinsonrsquo;s diseases, PD)、多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）以及一些脑部肿瘤，包括神经胶质瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤等疾病。脑部疾病之所以难以根治，除药物本身的治疗作用不够理想外，另一个重要因素是由于血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在。
血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织基于少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是一个介于血液、脑及脊髓之间、通透性较低、有选择性通过能力的动态界面。可保护大脑免受血液循环中毒素与病毒的侵害。同时阻碍98%以上的小分子药物、100%的大分子药物进入脑组织，从而使中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森、脑卒中等）得不到有效的治疗。因此，克服血脑屏障实现脑靶向用药已引起科研工作者的关注并成为研究热点。
由于血脑屏障的结构特殊，限制了药物进入脑中，如：仅仅允许亲脂性、小分子物质透过，而大极性、离子型物质则难以透过；当药物分子量达到400-600道尔顿时，其透过BBB的能力会大大降低；容易与血浆蛋白结合的药物也难以透过BBB[1]。目前促进药物透过BBB的方法主要有以下几种：改善药物脂溶性；二氢吡啶类脑靶向传递系统；硫胺素类脑靶向传递系统；受体介导的脑靶向转运系统；载体介导的脑靶向转运系统。
在BBB的众多转运系统中，己糖转运系统被认为是最有效的转运系统。作为保持脑功能的必需物质，葡萄糖通过特殊转运蛋白－Na 非依赖型的GLUT1透过BBB。GLUT1主要分布于脑毛细血管内皮细胞管腔内膜面和近腔膜面，为Na -非依赖型转运体，其转运底物为血浆中的D-葡萄糖，甘露糖和氧化形式的维生素C等[4]。大脑毛细血管内皮细胞最重要的葡萄糖转运体是葡萄糖转运体1型（GLUT1）；GLUT1是BBB上转运载体中总量最多的，每根大脑毛细血管内皮细胞上达到6times;106个。GLUT1的运载力极高，无论血浆中葡萄糖水平如何变化，GLUT1总是能将脑内的葡萄糖维持在一恒定量。相比BBB上其他营养物质的转运载体，GLUT1的转运能力相当于氨基酸和羧酸转运体的50倍还多，加之其运转速率非常快，因此成为目前脑靶向药物修饰时经常考虑的靶点[5]。本课题主要基于BBB上的特殊转运蛋白设计合成脑靶向性丁苯酞开环衍生物。
丁苯酞（NBP）是我国自主研制用于治疗缺血性脑卒中的创新药物，具有抗血小板聚集、抗血栓、减轻脑水肿、改善脑能量代谢和脑缺血区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡等多种生物活性[6-8]。但总体疗效不高，为增强疗效常与阿司匹林联合使用[9]；也有 NBP 联合抗氧化剂依达拉奉来提高急性脑梗死治疗效果的报道[10]。由此可见，NBP 的治疗效果还有待进一步的改善。此外，NBP 是一个脂溶性大的分子，极难溶于水，难以做成注射剂使用，这也限制了其临床使用。NBP 分子中含有一个手性碳原子，故具有两种对映异构体(S)-NBP 和(R)-NBP。据文献报道，(S)-NBP 和(R)-NBP 在多种生物活性中存在差异。体外抑制血小板功能的实验和体内抗血栓实验都表明，(S/R)-、(S)-和(R)-NBP 均可剂量依赖性地抑制AA，collagen 和 ADP 诱导的血小板聚集和实验性血栓的形成，其作用强度均以(S)-NBP为最显著，(R)-NBP 较弱，(S/R)-NBP 介于两者之间。此外，(S)-NBP在保护脑微循环、降低细胞凋亡、抑制炎症反应、改善线粒体功能以及神经保护作用等方面较(R)-NBP突出。因此，以单一构型 NBP 为母核进行结构改造，获得活性更好的化合物已成为当前该领域药物研发的热点。
NBP 作为我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药，从研发到成功上市前后的投入超过3亿元人民币。这个上市初期曾被寄予厚望的“重磅炸弹”药物，却仅有3000万元左右的年销售额。在长期研究中发现，NBP 及单一异构体，特别是已上市的 NBP 软胶囊，存在以下缺陷，限制了药效的发挥和广泛应用[11, 12]：①、NBP 具有较高的亲脂性，极难溶于水，上市剂型为口服软胶囊。口服给药除了具有较强的首过效应外，对于昏迷状态的重度患者也增大了给药难度，这就限制了其在临床中的使用。另外软胶囊的外壳明胶在长期存放过程中易老化，影响在胃中的崩解度，这是国内外均遇到的难题。②、NBP 为高沸点油状物（b.p. 290～293℃），要经过多次高温高真空减压精馏（150℃/4 mmHg）才能制得合格的药用品，精制和大量生产较困难。③、NBP 尽管能够作用于缺血性脑卒中的多个环节，但为了获得更好的临床治疗效果常常采用联合用药的方式，来提高 NBP 的治疗效果。如为了增强其抗血栓作用常与抗血小板药物或溶栓药联合使用；为了增强其神经保护作用常与抗氧化剂联合使用。可见 NBP的疗效还有待提高。
NBP 是一种通过多靶点、多途径、多环节作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，其临床效果已被肯定，但自身仍然存在着不足，还有待于科研工作者进一步地开发。从天然产物芹菜甲素到我国一类抗脑缺血新药 NBP 再到其前药 PHPB，其研制过程为我国新药的研发起到了良好的示范作用。故此我们选用 NBP 为先导物，通过对其进行结构修饰和改造，以期获得一类较 NBP 更为安全、有效、可控的治疗缺血性脑血管病候选药物。
