开题报告内容：
一、研究背景
恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命安全[1]。美国癌症协会报道，2007年全世界有1200万例新增癌症病例以及760万例癌症死亡病例[2]。第五届亚太癌症预防组织大会发布的《2010年癌症报告》指出，今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。报告预测，从2008年至2030年，全球新增癌症患者人数将从每年的1240万增至2640万。自上世纪70年代以来，我国肿瘤死亡率同样呈持续增长趋势，平均每年约160 万人死于癌症，主要为肺癌、肝癌和胃癌。
青蒿素（Artemisinin）是我国研究人员1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物。此后陆续开发出青蒿琥酯（Artesunate）、双氢青蒿素（dihydroartemisinin）、蒿甲醚（artemether）等多种青蒿素衍生物。这类药物具有显著的抗疟疾、抗血吸虫、抗弓形虫等药理作用，近年的研究表明此类药物尚能够抑制多种实体瘤生长，对多种肿瘤细胞有明显的细胞毒性，且对正常组织细胞的毒性很低。因此，这类药物的抗肿瘤作用渐受关注，有希望发展成为新型的抗肿瘤药物。
1. 青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机制
1.1 铁－氧化应激－活性氧途径青蒿素及其衍生物的抗疟疾作用机制为：亚铁血红素或游离铁催化其分子结构中的过氧桥分解，形成活性氧代谢产物；活性氧担当烷化剂,攻击细胞膜或细胞内其它膜性结构,或通过直接氧化作用，损伤细胞的结构和功能,导致细胞死亡[3]。肿瘤细胞增殖需要大量铁，对铁的摄取量比正常细胞显著增多，并且在细胞表面表达高水平的转铁蛋白受体。因此，铁离子和活性氧的作用成为青蒿素及其衍生物抗肿瘤机制研究中的重点。
1.2 氧化应激和活性氧簇（ROS） 氧化应激是由于机体受内、外源性刺激作用下产生大量自由基，如ROS、NO 等。氧化应激可引起细胞凋亡的线粒体机制；ROS可以通过损伤脂质、损伤DNA分子、使蛋白质和酶分子失活、调节凋亡相关基因等作用，多途径破坏细胞的结构和功能，诱导细胞凋亡。研究发现青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用与肿瘤细胞的氧化应激和ROS的作用关系密切。数种基础抗氧化物的mRNA表达影响青蒿琥酯对肿瘤细胞的毒性，硫氧还蛋白还原酶的表达与青蒿琥酯的IC50显著正相关，过氧化氢酶的表达同青蒿琥酯的IC50负相关，选择性地对过氧化氢耐药或者转染硫氧还原蛋白、二氧化锰超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、bcl-2的WEHI7.2小鼠胸腺瘤细胞与亲代细胞系比较，对青蒿琥酯的耐药性增加[4]，这些结果支持氧化应激和ROS在青蒿琥酯的抗肿瘤作用机制中发挥重要作用。青蒿素及其衍生物的IC50值同170个涉及氧化应激反应和代谢的基因的mRNA表达有关[5]，表明涉及氧化应激反应和代谢的基因表达可能调控这些药物对肿瘤细胞的毒性。二氢青蒿素能够增加ROS的产生，抑制辐射诱发的内源性GST表达，从而增强神经胶质瘤U373MG 细胞的辐射敏感性，抗氧化剂阻滞了ROS 产生，抑制了这种作用[6]，这间接证明二氢青蒿素的抗肿瘤作用与ROS 密切相关。
因此，氧化应激反应和ROS在青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用机制中发挥重要作用。青蒿素及其衍生物分子中的过氧桥结构和铁离子反应，生成ROS代谢产物，发挥抗肿瘤作用。这是目前研究最多、阐述比较清楚的抗肿瘤作用机制。
- 齐墩果酸衍生物的抗肿瘤活性
2.1 齐墩果酸属于五环三萜类化合物，具有保肝护肝[7,8]、抗炎[9]、降糖[10]、抗高血脂[11,12]、抗HIV[13]和抗肿瘤[14,16]等多种药理活性。齐墩果酸的抗肿瘤活性显著，对人乳腺癌MCF-7细胞[17]、T细胞淋巴瘤[18]、人肺癌PGCL3细胞[19]增殖有抑制作用，还能抑制小鼠体内肿瘤生长[20]。因此，人们对齐墩果酸进行了一系列的结构改造，期望发现能应用于临床的齐墩果酸类药物。
二、 设计方法及方案
