开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）1. 研究背景随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性不断增强，原因之一是细菌产生的能水解beta;-内酰胺环而使抗生素失活的beta;-内酰胺酶。
(陈照强, 刘一方 et al. 2011)根据beta;-内酰胺酶分子结构中氨基酸的不同，在分类学上，将该酶分为A，B，C，D 四类，其中B 类活性中心为1~2 个金属离子（通常为Zn2 ），且必须依赖金属离子才能发挥催化作用，所以称此类为金属beta;-内酰胺酶（metallo-beta-lactamases，MBLs），其活性可被离子螯合物EDTA、菲咯啉以及巯基化合物所抑制，但不被克拉维酸、舒巴坦等常见的beta;-内酰胺酶抑制剂抑制。
根据MBLs序列的不同又将其分为B1，B2，B3 三类,NDM-1为B1型MBLs，首次发现于一份分离于2008 年的肺炎克雷伯菌株样本中，与其它MBLs 相比NDM-1 的不同在于其拥有更广的水解谱，(孙明伟, 郑焙文 et al. 2010)NDM-1对于除多粘菌素外的所有beta;-内酰胺类抗生素都具有耐药性，NDM-1可以利用不同的金属辅因子来发挥自身水解作用(Kim, Cunningham et al. 2013)，且其基因极易在细菌间水平扩散，使得新型抗NDM-1 药物研发迫在眉睫。
(房咪, 郑珩 et al. 2012)目前常用的药物设计方法可以分成两类，即基于小分子的药物设计(ligand-based drug design, LBDD)和基于受体生物大分子结构的药物设计(structure-based drug design, SBDD)。
SBDD 根据受体生物大分子(蛋白质、核酸等) 的三维结构[晶体结构、核磁共振(NMR)结构、低温电镜结构或计算机模拟结构]，用理论计算和分子模拟方法建立小分子－受体复合物的三维结构，预测小分子－受体的相互作用，在此基础上设计与受体结合(活性)口袋互补的新分子。
虚拟筛选是上述药物设计方法的延伸和推广，可定义为：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR 模型的化合物，进行实验筛选研究。
虚拟筛选可以从几十到上百万个分子中，发现有苗头的化合物，集中目标，大大降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，节约研究经费。
(李洪林, 沈建华 et al. 2005) 由于目前尚未出现临床可使用的抗NDM-1药物，而NDM-1晶体结构和活性位点已被研究发现，基于以上分析，本课题将进行基于受体生物大分子结构的药物设计，对天然小分子化合物库进行基于分子对接的虚拟筛选，以此为引导，对所筛选出潜在的抗NDM-1水解活性的天然化合物采用体外抗beta;-内酰胺酶水解活性测定方法进行准确验证，从而从大量化合物样本中快速发现真正的抗NDM-1水解的活性成分。
2.拟研究的问题1) 通过虚拟筛选寻找出潜在的抗NDM-1天然活性化合物2) 对所选出的化合物进行抑酶活性测试及评价3.拟采取的实验方案 实验一：分子对接分子对接可以预测配体的在受体活性位置的构象和取向。
