开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景：
前列腺癌发病率极高，是全球男性人群中最常见的癌症之一。2018年全球新增了前列腺癌患者127.6万例，死亡35.9万例，在男性癌症病例死亡率中占据第5位[1]。从不同社会经济水平来看，前列腺癌的发病率在经济发展水平高的105个国家中位列第1，在一些经济发展水平中、低的地区死亡率较高[1]。并且随着社会老龄化现象日趋严重和面临的疾病形势也愈发严峻，尽管有内分泌治疗和放化疗法等治疗措施，但均无明显疗效，且无法有效改善患者的生存期。所以，前列腺癌亟待更加有效的治疗手段来为癌症患者提供更多治疗的可能性。
近年来，大量研究证明，免疫细胞在肿瘤发生发展中扮演了重要角色。有研究表明交感神经系统兴奋可通过调节Th1、Th2、CD8 T细胞、巨噬细胞等免疫细胞的发展、募集及分化，促进肿瘤生长[2-4]。经课题组前期的研究证实，交感神经兴奋释放的去甲肾上腺素（NE）可刺激前列腺癌细胞释放X因子，招募骨髓来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）至癌旁组织快速分化为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs），激活IL6-STAT3通路，促进肿瘤生长[5]。
肿瘤免疫治疗在近几年逐渐成为研究热点，免疫疗法在前列腺癌的治疗上取得了快速发展[6]。其中，以病毒作为载体搭载活性分子调节免疫系统或通过溶瘤、激活机体免疫反应治疗肿瘤的策略越发受到关注[7]。
基于实验室前期研究发现的前列腺癌免疫调控新机制，结合实验室已建立的腺病毒构建技术体系，提出构建表达X分子诱饵蛋白的重组病毒的新策略，以此调节肿瘤微环境中X分子水平及免疫细胞活动，抑制肿瘤生长。
国内外研究现状：
肿瘤微环境中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、淋巴细胞等多种细胞联合细胞外基质组成。这些细胞通过分泌细胞因子或细胞与细胞间直接接触的方式形成免疫调控机制，从而改变肿瘤微环境的免疫状态。其中，肿瘤细胞可以招募MDSCs和调节性T细胞(Regulatory T cell, Treg)等免疫抑制细胞，随后通过多条途径下调机体的免疫应答，促进免疫抑制肿瘤微环境的发⽣、发展[8]。
MDSCs是近年来研究发现的一类存在于肿瘤微环境中的一种具有免疫调节功能的细胞群体，它来源于骨髓祖细胞和未成熟的髓细胞，根据细胞形态及分子表型的差异分为单核系MDSCs(Monocytic MDSCs, M-MDSCs)和多形核/粒系MDSCs(Polymorphonuclear/Granulocytic, PMN/G-MDSCs)两大亚群。在肿瘤、感染等病理状态下，MDSCs发生聚集并且活化，并且可以通过多种途径抑制机体的免疫应答反应。如MDSCs通过增加精氨酸酶1(Arg-1)、活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)的产生，以及诱导Treg细胞分泌转化生长因子(transforming growth factor beta;, TGF-beta;)抑制T细胞和NK细胞的功能[9]。从而使患者体内Treg增⾼，抑制宿主的抗肿瘤免疫应答，促进了肿瘤的发⽣、发展及转移[10]。相关研究显示，食管鳞癌细胞会分泌CXCL1因子招募PMN-MDSCs聚集于肿瘤部位；肝癌细胞和胃癌细胞分泌的CXCL8因子也促进PMN-MDSCs在肿瘤细胞周围的聚集，保护肿瘤细胞逃脱T细胞的杀伤，从而维持肿瘤生长[11]。另外，通过流式细胞术检测32例前列腺癌患者及25例健康人对照外周血中的比例，MDSCs分泌的的Arg-1、iNOS、PD-L1明显升高，且发现MDSCs与患者的总生存期具有相关性，为前列腺癌的免疫治疗提供了新靶点和依据[12]。实验室前期研究证实，NE可激活前列腺癌细胞释放X因⼦，招募MDSCs⾄癌旁组织快速分化为TAMs，还能促进其分泌IL-6，激活STAT3通路，促进肿瘤⽣⻓，为肿瘤的免疫治疗提供了新思路[5]。
鉴于免疫细胞及其调节因子在肿瘤免疫中发挥的重要作用，针对其治疗的方法也有不同研究。针对MDSCs的靶向治疗主要有促进MDSCs分化为成熟的髓系细胞；抑制MDSCs的扩增和活化；阻断调节其信号通路及合理剔除已经扩增和活化的MDSCs[13]。有研究表明，全反式维甲酸在体内和体外都可诱导MDSCs分化为树突状细胞和巨噬细胞，其主要机制是上调谷胱甘肽的合成和抑制MDSCs中的活性氧类水平[14]；氟尿嘧啶通过促进DNA损伤可诱导部分MDSCs凋亡；在肿瘤模型中，敲除TGF-beta;信号通路受体可使小鼠肿瘤生长受到抑制。通过注射与TGF-beta;受体相关的Fc重组蛋白可阻断TGF-beta;信号转导，从而减少肿瘤转移[15]；冷冻消融联合TGF-beta;单抗阻断后，荷瘤小鼠骨髓、脾脏及肿瘤组织中MDSCs含量明显减少[16]。研究还发现白花丹素能够抑制人的胰腺癌细胞表达CCL2，通过抑制CCL2的表达进一步抑制MDSCs向胰腺癌细胞的迁移，而且白花丹素抑制MDSCs表达炎性细胞因子，下调胰腺癌细胞和MDSCs中STAT3的磷酸化水平，由此为胰腺癌的免疫治疗提供新的科学依据[17]。上述可见MDSCs已经成为了一个备受关注的治疗靶点，因此根据实验室前期研究，针对X的分子也有希望成为前列腺癌的新型治疗策略。
