开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1、拟研究的问题
探究hypercalin B的抗NASH作用。
脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)，简称为脂肪肝，是近年来被人们逐渐认识的一种多因素导致的肝细胞内脂肪蓄积过多的慢性进展性病变，包括单纯性脂肪肝和由其演变发生的脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌，临床上根据有无过量饮酒史分为酒精性脂肪肝和(alcoholic fatty liver disease，AFLD)和非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，而后者占到FLD的70%-90%。NAFLD不但是肝硬化等的重要前期病变，而且是代谢紊乱动脉硬化性心脑血管疾病的独立高危因素。随着社会发展和生活方式的变化，环境 污染、药物滥用以及酗酒问题的广泛存在，脂肪肝现已成为世界上最普遍的疾病之一，我国人群中发生率已达15%-20%，并呈逐年升高的态势。尽管其疾病谱中的所有亚型都能增加心脑血管事件和死亡发生的风险，但就肝脏病变而言，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展为肝硬化和肝细胞癌的风险更大，并且目前临床上仍缺乏公认的对NAFLD具有明显疗效的药物干预，主要方法是改变生活方式，包括减肥和饮食调整。然而，这些治疗方法有时效果不佳，尤其是对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者。美国肝病研究协会指南推荐，只有肝脏活组织检查确诊的NASH患者需要考虑药物治疗，而饮食和运动的生活方式干预仍然是NAFLD/NASH的一线治疗方法，尤其是针对超重或肥胖的NAFLD/NASH人群[1][2]。而病态肥胖患者通过小肠短路术达到减肥目的的人群中有40%出现了肝功能异常，6%并发NASH，提示术后小肠细菌过度繁殖也是导致NASH的一个原因[3]。
2、综述
目前使用的常规药物主要有格列酮类、维生素E、利拉鲁肽和保肝药物。格列酮类是一类已被欧美指南推荐用于治疗NASH的药物，能够上调脂联素的表达水平，增加脂肪细胞对脂肪酸的合成和摄取，从而减少肝脏和骨骼肌等器 官对脂肪酸的摄取。然而，如果血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）数值降至正常后就停止服用格列酮类药物，疗效将不能维持，可导致NASH复发。另外，吡格列酮还具有增加体质量、诱发心衰并可能增加膀胱癌的发病风险等不良反应。利拉鲁肽不良反应较轻，但结果还有待进一步的Ⅲ期临床试验验证。随着对NAFLD和NASH发病机制研究的不断深入，研究者发现胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫或细胞因子或线粒体功能改变以及细胞凋亡等途径共同参与了NASH的发生和发展，针对这些发现相继出现了奥贝胆酸、Elafibranor、Selonsertib与simtuzumab和Cenicriviroc等新药[4]。
Hypercalin B（图一），CAS号125583-45-1，分子式C33H42O5，分子量518.68358。中文名为大萼金丝桃素B，从植物大萼金丝桃（Hypericum calycinum L.）中提取得到，为环己二酮衍生物 ，所得相同母核的化合物三种，分别命名为Hypercalin A、B、C。淡黄色非晶体，具有一定的杀灭软体动物的活性，[5]在黄海棠（Hypericum ascyron L.）中也有发现[6]。此前也有瑞士学者发现，大萼金丝桃地上部分的石油醚提取物显示了重要的抑制Co-115人结肠癌细胞系生长的活性，经提取分离后得到了具有相同母核而活性具有差异的一系列化合物，以图二活性最强[7]。
图一
金丝桃属植物 (Hypericum Linn)属于金丝桃科 (Guttiferate)或藤黄科 (Guttiferae),全世界约有400 余种。 主要用于抗抑郁症、抗氧化、抗癌、肝炎、痢疾 、 收敛等，在德国作为抗抑郁药物已有百年历史。主要含有二蒽酮类、间苯三酚类、黄酮 类、萜类、脂肪酸、挥发油等成分。近年来，国内外比较关注该属植物在抗菌方面的作用，有关其抗菌活性成分的研究报道比较多[8]。
图二
