开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
- 拟研究或解决的问题
20世纪,抗生素的出现使现代医学的进程发生了改变。有了抗生素,医生可以治疗之
前足以致命的感染,挽回了数百万人的生命。但凡事都有两面性,抗生素也不例外。它在给人类健康带来好处的同时,也为人们制造出更为棘手的麻烦——细菌耐药。毋庸置疑,细菌的耐药性已经成为全球公共健康领域所面临的一项重大挑战。据统计,细菌感染致死人数仅次于癌症,以成为世界第二大杀手,每年全球因细菌耐药致死的人数多达70万人。据推测,到2050年,细菌耐药性将造成全球1000万人死亡,比癌症致死人数还多。面对日益严峻细菌耐药问题,世界卫生组也有所行动——发起“提高抗生素认识周”,而因新抗生素的研发严重滞后,从事医药研究人员的我们责任重大。
在抗生素的耐药菌中,以ESKAPE为代表的耐药菌日益猖獗,对临床感染有效治疗构成严重威胁,因此迫切需要研发出具有与临床使用的抗生素无交叉耐药或能协同抗菌的新结构,新机制的抗菌化合物。
Amicoumacin类抗生素是由芽孢杆菌为主的微生物产生的异香豆素类化合物,其活性广泛,可抗菌、抗肿瘤、抗炎及抑制溃疡,另外在农业方面具有植物生长调节活性等。自第一个发表结构的化合物baciphelacin发现至今,已报道了37个来源且具有共同化学骨架的化合物。在已知的该类化合物中,amicoumacin能较好地体现该类化合物的特征,且成员amicoumacin A和B发现较早,发现频率高,活性研究深入,就从其生源途径而言,结构非常经典,因此,以amicoumacin为该类化合物的总称。这类化合物基本都具备Amicoumacin共有的骨架,其结构特征差异主要为氨基酸片段的末端基团,同时,正是由于末端基团或各种取代基的差异,导致了该类化合物在生物活性表现上具有一定的规律性。
本课题设想以Amicoumacin共有的结构为骨架,依据其规律性,对其末端基团或各种取代基进行改造,开展以合成Amicoumacin类新型化合物为核心的研究工作。
- 研究方法及手段
逆合成分析法:从剖析目标分子的化学结构入手,根据分子中各原子间连接方式(化学键)的特征,综合运用有机化学反应方法和反应机制的知识,选择合适的化学键进行切断,将目标分子转化成一些稍小的中间体;再以这些中间体作为新的目标分子,将其切断成更小的中间体;依次类推,直到找到可以方便购得的起始材料为止。是从合成产物的分子结构入手,采用“切断一种化学键”分析法,来得到所需合成原料(合成子)的方法。
文献分析法:查询与Amicoumacin类抗生素有关的文献,分析其中的合成思路,结合本课题的需要进行研究
化合物的分离及鉴定:质谱仪、高效液相色谱仪、核磁共振谱仪、薄层色谱、柱色谱等
三、文献综述
