雷公藤红素三氮唑类衍生物的合成
开题报告
癌症是严重危害人类健康的重大慢性疾病,癌症防控已成为世界各国政府的卫生战略重点之一[1]。从占世界份额看，中国是世界上的癌症大国，因癌症导致的健康寿命损失是全球平均水平的近两倍。根据国家癌症中心的数据，2017年中国恶性癌症新发病例数为380万例，癌症死亡人数为260万人。国家统计局的数据显示，恶性肿瘤已成为中国城乡居民疾病死因的主要构成之一[2]。为缓解我国癌症死亡率高的严峻形势，自20世纪50年代,我国就开始探索切合我国实际的癌症防控道路,至今得到了许多具有中国特色的癌症治疗研究成果,在世界癌症防治研究领域中彰显了中国影响。
雷公藤红素(Celastrol)，又称为南蛇藤素，来源于传统中药卫矛科植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook f)，为红色针状晶体，是醌甲基型五环三萜类化合物[3-4]。作为雷公藤属植物里面第一个被分离得到的化合物和雷公藤的主要活性成分，据大量文献报道，其具有广泛的生物活性，如抗炎、抑制细胞增殖、抗肥胖及抗肿瘤活性等。在体外较低剂量的雷公藤红素即可抑制多种肿瘤细胞的生长，包括白血病、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、骨髓瘤、胶质瘤等相关肿瘤细胞，且有文献报道雷公藤红素对在体培养的肿瘤细胞或组织也有较强的抑制作用[5]。
自2006年中美科学家联合发现雷公藤红素的抗癌新机制[6]以来，引发了雷公藤红素的抗癌活性研究热潮。雷公藤红素抗肿瘤主要以诱导肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤细胞周期、抑制血管生成、抑制肿瘤细胞侵袭与转移等为主，对肿瘤具有多靶点治疗作用[7]。在雷公藤红素对肿瘤细胞的研究中，发现其可以诱导多种生物效应，例如抑制Hsp90，抑制蛋白酶体，抑制NF-kappa;B通路活化，抑制拓扑异构酶II和激活热休克反应等。雷公藤红素作为一种天然抗癌药物，抗癌活性广泛而显著，具有良好的开发应用前景。
尽管雷公藤红素具有显著的抗肿瘤作用，但因其水溶性较差，生物利用度较低，且毒副作用大，严重影响了其成药性，阻碍了雷公藤红素的临床应用。通过对雷公藤红素进行结构改造，提高其溶解度和生物利用度，是目前雷公藤红素结构修饰工作的重要方向之一。
从雷公藤红素的结构（结构见图１）可以看出，其A/B环的醌甲基、３位羟基和29位羧基为主要药效基团。国内外所做的改造工作主要集中在这三个部位，使其成酯、成酰胺、成盐等，以期能够合成高效低毒的雷公藤红素衍生物[8]。如将28位羟基换为-O（CH2）CH3，得到雷公藤红素丙酯[9]，可明显抑制白血病HL-60细胞、乳腺MD-MB-231/ATCC 细胞、大肠癌COLO250细胞、中央神经系统U251、皮肤癌SCO1细胞、前列腺癌 PC-3细胞、非小型细胞肺癌NC1-H522细胞的生长，可作为广谱性抗癌药物[10]。由于A环的结构，3位羟基与相邻的羰基可以形成氢键并与醌甲基化物部分共轭，对该位置进行修饰可能会导致分子发生细微变化[11]。因此醌甲基结构是良好的麦克尔加成反应的受体，且反应可逆[12]。
在上世纪中期，人们在三氮唑的研究中发现氨基均三唑对哺乳动物细胞的过氧化氢酶有显著的抑制作用，通过增加细胞内H2O2水平而产生细胞毒作用[13]，为此，三氮唑作为潜在的细胞毒抗肿瘤药物得到了广泛研究。三氮唑化合物是一类重要的富电子五元芳香氮杂环化合物,广泛存在于各种生物活性物质中。其独特的结构特征使三唑环易与生物体内多种酶和受体发生多种非共价键相互作用,从而表现出广泛的生物活性[14]。三氮唑衍生物种繁多、结构复杂，许多化合物表现出较强的抑制肿瘤细胞增殖，阻断细胞周期进程，诱导细胞凋亡和分化等生物活性。此外，三氮唑除被动连接基外，在酸性和碱性条件下还具有中等偶极特性，氢键结合性能力、稳定性和刚性。因此，在抗肿瘤候选化合物中引入三氮唑类化合物，对提高先导化合物的抗肿瘤活性可能具有积极作用。
在前期文献调研等研究工作基础上，通过借鉴雷公藤红素的构效关系研究结果，本课题将首次设计、合成结构新颖的一系列雷公藤红素三氮唑类衍生物，进一步优化活性化合物雷公藤红素的结构，合成化学多样性的雷公藤红素衍生物并进行抗肿瘤生物活性研究，期望在保留天然产物雷公藤红素高活性的基础上，增加其水溶性，并提高生物利用度，进而评价它们对多种肿瘤细胞的体内外抑制活性。
