开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
球虫病(Coccidiosis)是鸡等动物体内常见且危害十分严重的寄生虫病，是由一种或多种球虫引起的急性传染性疾病。雏鸡感染后，会引起大量肠上皮细胞受损、出血甚至死亡，其死亡率可达到40%-50%[1]，还会导致鸡的生长速率和饲料转化率降低、肉蛋品质下降，给养禽业造成巨大的经济损失[2]，全世界每年因球虫病以及防治球虫病的药物与疫苗费用支出高达50亿美元[3]。我国是养鸡大国，占世界总养鸡量的10%，每年由鸡球虫病造成的直接和间接经济损失超过30亿元，其中抗球虫药物费用每年约 6-18亿元[4]。感染鸡的球虫主要有6种，分别为柔嫩艾美耳球虫(E. tenella)、毒害艾美耳球虫(E. necatrix)、布氏艾美耳球虫(E. brunetti)、巨型艾美耳球虫(E. maxima)、堆型艾美耳球虫(E. acerulina)、缓和艾美耳球虫(E. mitis)[5]。不同种的球虫在鸡肠道内的寄生部位不同，致病力也不同，其中柔嫩艾美耳球虫寄生于盲肠，致病力最强。
目前，集约化养鸡业中控制鸡球虫病的手段仍以药物防治为主[6]。抗球虫药物种类较多，主要有三嗪类、磺胺类、二硝基苯类等药物。其中，三嗪类药物地克珠利是临床中使用较多、防治效果较好的抗球虫药，具有高效、低毒、广谱、安全窗大、不易产生交叉耐药性、无停药期等特点。该药是由德国拜耳公司研制的新一代三嗪苯乙腈类抗球虫药物，主要是用于鸡或火鸡球虫的预防和治疗，对上述6种艾美耳球虫都具有高效作用。其作用机理是影响核酸的合成，使得裂殖生殖或配子生殖不能正常完成，作用峰期为感染后1-4天[5]。使用时仅需添加1 mg/kg于饲料中，对球虫就能达到很好的防治效果[7]。马小平[8]等采用包合技术用环糊精制备的地克珠利可溶性粉，可以很大程度的提高地克珠利的水溶解性，使临床用药更方便有效。尚朋朋[9]等制备了地克珠利纳米乳，可以增加药物的溶解度，促进胃肠道吸收，并能缓释给药，延缓药物耐药性的产生。刘慈[10]等制备了地克珠利固体分散体来改善药物溶解度，此剂型溶出行为良好且重现性较好。然而，地克珠利的这些新剂型的研究主旨在于解决其溶解性差的缺点，以及在一定程度上提高其稳定性，但研究思路还缺乏创新，没有从球虫病治病机理这一角度出发来考虑其剂型的改造。因此，开发新的兽药剂型，改善地克珠利的溶解度、增加其生物利用度、降低耐药性等，对养禽业的发展具有极其重要的意义[11]。
近年来，聚合物胶束作为一个新的药物载体迅速地发展起来，它是由两亲性聚合物在溶剂中通过自组装方式形成的热力学稳定体系，具有典型的核-壳结构，其粒径可以小至十几纳米，它具有性质稳定、生物相容性好、可以提高难溶性药物的溶解度、改善药物的生物利用度等显著优点[12]。聚合物胶束作为一种高效的药物递送系统，其疏水内核可以包载疏水性药物，亲水外层结构决定了胶束与外部环境的作用方式与作用强度，影响着胶束的稳定性及体内外行为。根据自组装形成胶束的原理不同，可分为嵌段聚合物胶束和接枝聚合物胶束。其中，接枝聚合物胶束是以某一类生物大分子(如多糖)为亲水骨架，通过化学键合的方法将小段疏水支链结合于骨架上形成的。相比于嵌段聚合物胶束，接枝的方法可将具有不同结构和功能的基团通过共价键引入聚合物中，疏水基团和亲水基团排列在骨架的两侧，使胶束具有骨架和支链各自性质的同时，又具备聚集数低、耐稀释性、功能性等特点。
在组成聚合物胶束的载体材料中，天然多糖具有活性反应位点多、分子量范围大等特点，并且安全、低毒、易得，是制备多种药物传递系统的重要材料。壳聚糖(chitosan)是一种天然可降解的高分子材料，又称脱乙酰甲壳素，是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的[13]，它具有水溶性高、毒性低、生物相容性好、生物可降解性强以及粘附性能佳等优点，已被广泛应用于药物制剂领域[14]。同时，壳聚糖在养鸡业中有很重要的应用。张丽英[15]等通过在产蛋鸡日粮中添加壳聚糖，结果发现壳聚糖能显著降低蛋黄中胆固醇含量。Maletle WG[16]等研究了壳聚糖的止血功效，这可应用于辅助治疗鸡球虫病引起的鸡肠道出血症状。史彬林[17]等发现日粮中添加适宜剂量的壳聚糖可在一定程度上改善肉仔鸡肠道微生态环境，具有一定的抗菌作用。
苯硼酸及其衍生物是一类路易斯酸，其pKa值范围是7.8～8.6，它在水溶液中存在两种不同的形式，一种是未电离的疏水形式，另一种是电离的亲水形式[18]。苯硼酸在电离后非常容易和葡萄糖等含有邻二醇的物质通过可逆共价键结合，并形成更加亲水的结构。这样苯硼酸因其在加入葡萄糖后从疏水变成亲水而表现出葡萄糖响应性[19]。苯硼酸及其衍生物由于其设计的多样性和较好的稳定性，在发展葡萄糖响应体系方面具有较大的优势。由此，可利用苯硼酸的特性，采用3-羧基苯硼酸作为载体材料，合成具有亲水疏水两亲性的胶束，在肠道与球虫寄生部位的葡萄糖结合，改变胶束体系的疏水性能，促进药物释放。
二、拟研究或解决的问题
目前市场上主要有地克珠利预混剂、溶液剂等剂型，不同制剂的疗效有一些差异，使用中也存在一些问题[20]。市售地克珠利预混剂由于临床使用的混饲剂量低，很难与饲料混合均匀，对饲料要求很高，容易引起用药不均匀；市售地克珠利溶液剂与饮用水混合后，由于地克珠利溶解度极低、稀释稳定性差的特点使得部分药物发生沉降，导致鸡不能充分饮用到足量的药物，这些剂型上的缺点极大地影响了地克珠利抗球虫的效果。此外，该药作用时间短暂，停药一天后作用基本消失，因此必须连续用药以防球虫再度爆发[21]。我国规定的地克珠利溶液的饮水液稳定期仅为4小时，使用时必须现用现配，否则影响疗效，这些都给临床使用带来了不便。本课题选择天然可降解的壳聚糖作为载体，通过酰胺化反应在其-NH2末端接枝糖敏感性材料3-羧基苯硼酸，构建了一个在肠道环境中基于糖存在下响应释放药物的聚合物胶束载体。该载体可以用来改善难溶性药物地克珠利的溶解性，提高药物的生物利用度，并能使药物在鸡肠道内靶向释放，使鸡球虫病的治疗具有一定的特异性，以期为地克珠利的广泛应用、抗球虫药物胶束给药系统的构建和新型兽药制剂的研发奠定实验基础，也为开发防治肠道寄生虫病的药物新剂型提供了新的思路。
三、采用的研究手段
