- 课题来源及选题依据
紫杉醇（PTX）是从红豆杉属植物中分离提取的一种含有紫杉烷结构的新型抗癌药，是临床首选抗癌药物之一[1]。脂质体是由含磷脂和胆固醇的双分子层所形成的囊泡，可以包裹药物分子而形成制剂。传统脂质体流动性较强且内部没有支撑物质，其物理稳定性较差[2]。
文献显示，许多方法可以改善脂质体的稳定性，比如：用壳聚糖、糊精、藻酸盐等高分子材料对脂质体进行包衣。但是，对脂质体表面的修饰切断了其与外界环境的联系，使其不易被人体识别。为了解决以上问题，课题组利用热敏凝胶十二硬脂酸（12-HSA）作为脂质体增稠剂，固定脂质体内部，在改变脂质体稳定性的同时保持其外表面性质不变。本课题基于之前的处方研究，需完成对紫杉醇内部凝胶化脂质体的构建，并重点研究药物在大鼠体内的药动学特征。
- 研究概况
1971 年Wall 和wani发现并报道了紫杉醇( paclitaxel)，这种新型细胞毒类抗肿瘤药物受到了世界的广泛关注。1992 年12 月，百时美施贵宝公司的紫杉醇注射液经FDA 批准后在美国上市，临床上适应症为卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的治疗[3]。
然而，市售紫杉醇制剂（Taxolreg;）在使用时会产生许多副作用和过敏反应。实验表明，许多方法可用于优化市售Taxolreg;制剂，比如：1）胶束；2）水溶性前药；3）与抗体或蛋白结合的酶激活前药；4）肠道外给药；5）微球；6）环糊精；7）纳米粒子。
脂质体是一种新型且通用的药物传递系统。相比于市售Taxolreg;制剂，荷瘤小鼠的在体实验和人体临床实验都表明紫杉醇脂质体能有效提高紫杉醇最大耐受剂量（MTD）。目前，有多种紫杉醇脂质体制剂处于进行临床研究阶段，如：LEP-ETU(NeoPharm) 和 EndoTAGreg;-1(Medigene)处于临床二期实验阶段；Lipusureg;（Luye Phaema Group）已经商品化[4]。
常规脂质体由于粒径和结构等原因, 在血浆中稳定性较差, 容易受到高密度脂蛋白的攻击和调理素的作用而破坏导致包封药物的泄漏[5]。为了提高脂质体的稳定性，许多研究尝试对脂质体进行结构修饰。如：聚乙二醇修饰的环孢素脂质体[6]、甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE) 修饰的紫杉醇脂质体[7]、羧甲基壳聚糖修饰的紫杉醇脂质体[8]、加入磁性纳米颗粒[9]，以及热敏脂质体制剂[10, 11]。对比以上研究发现，对脂质体外表面进行修饰可能会导致其与组织的亲和性降低，因而从内部修饰脂质体的方式实用性可能会更广。
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拟研究的问题
- 紫杉醇内部凝胶化脂质体的构建
- 凝胶化脂质体和传统脂质体抗破坏作用
- 紫杉醇内部凝胶化脂质体包封率的测定
- 紫杉醇内部凝胶化脂质体的体内药动学研究
- 拟采取的研究方法
以12-HAS为脂质体内部增稠剂，利用薄膜分散法制备脂质体；薄膜分散法是先用有机溶剂将脂质溶解，在旋转蒸发仪上形成均匀的薄膜，再用水化介质水化形成脂质体[12]。
将制备得到的紫杉醇内部凝胶化脂质体和传统脂质体置于不同浓度的SDS（十二烷基硫酸钠）中，于不同时间测其紫外吸收系数，计算吸光度比值，比较二者的抗破坏化能力。
拟采用滤膜法测定脂质体的包封率。用甲醇对其破乳，经0.22mu;m微孔滤膜过滤后，用HPLC测定浓度并计算包封率[13]。
选用SD鼠作为实验动物，大鼠尾静脉注射后，于一定时间间隔内进行眼眶取血，血浆样品处理后用HPLC测定药物浓度，拟合药时曲线并计算药动学参数[14]。
