开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- BET蛋白小分子抑制剂的简介及意义
肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。
肿瘤的治疗方法包括手术治疗，放射治疗、化学治疗和生物治疗。尽管各种治疗方法和手段都有了很大进展，但临床上仍以化学治疗为主。在对肿瘤的研究过程中，对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路和新的作用靶点，如拓扑异构酶、金属基质蛋白酶、芳构酶以及肿瘤信号转导通路中的各种激酶，如赖氨酸激酶、酪氨酸激酶、C-Met激酶等。从而涌现出一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物。特别是近20年来，由于计算机辅助技术、现代合成技术、生物技术的应用，使得药物设计更加合理化，药物设计已深入到分子水平。
表观遗传（Epigenetics）的过程近年来正成为药物化学研究者关注的焦点。它是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。这样的改变包括DNA的甲基化、核糖体的翻译后修饰(post-translational modifications ,PTMs)以及核心蛋白周围核DNA的包装。其中，在组蛋白尾部暴露的赖氨酸残基上甲基化和乙酰化是最为常见的PTMs。由于组蛋白的乙酰化在调节染色质结构和转录方面发挥关键作用，因此近年来备受关注。越来越多的证据表明，组蛋白的PTMs和DNA的修饰一样存在于不同的细胞周期。因此，这些PTMs潜在的成为表观遗传的一种方式，这种方式是在不引起DNA碱基序列改变的情况下，使基因功能发生了可遗传的变化并最终导致表型的变化。
表观遗传学机制已长期被知道涉及癌症。虽然癌症根本上说是一种基因病，它由不可逆的基因突变驱动，随后激活癌基因或灭活肿瘤抑制基因，但有越来越多的证据表明，许多表观遗传调控蛋白存在于那些失调的癌症中，而组蛋白标记在癌症表观基因组中产生全局和局部地改变。这一观点在某种程度上促进了对组蛋白乙酰化调控机制的研究，证明了其在肿瘤研究中的价值。
组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，是翻译后修饰(PTM)的重要方式。Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变ＲNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤，乙酰化的组蛋白赖氨酸可以被bromodomains(BRDs)结构域所特异性的识别，从而招募染色质调控因子到特定区域，协同完成基因表达调控。其中作用于bromodomain and extra-terminal(BET)蛋白家族的BRD结构域的小分子抑制剂在抗炎和抗肿瘤方面显示出巨大的潜力。
目前，人体内发现的61种BRD结构域存在于42种蛋白中，根据其母蛋白功能的不同，划分为8大家族，BET 蛋白家族是BRD蛋白家族的第2类，包括 BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT。研究显示，BET蛋白与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合，调节与细胞周期和细胞生长相关的基因转录。BRD2和BRD4是转录延伸的关键因子，BRD4蛋白在基因表达的M、G1期结合于转录的开始位点,影响有丝分裂进程，它是治疗慢性淋巴细胞性白血病的一个常用靶点。人类bromodomains亚型的高效性和特异性解释了bromodomain and extra-terminal（BET）家族成员BRD4的共晶体结构,揭示了乙酰基赖氨酸酶结合腔优异的结构互补性。BRD3/BRD4的Bromodomain编码区与NUT基因因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因，这是中线癌的发病机理所在，也是目前BET蛋白参与肿瘤发病过程的直接证据。另外，BRDT特异性表达于男性生殖细胞，对生殖功能具有重要的调节作用。
自从化合物JQ1作为BET bromodomain抑制剂发现以来，BET bromodomain抑制剂的研究进展迅速，人们主要是通过模拟乙酰化赖氨酸结合于KAc识别区域的结构片段，运用基于结构的药物设计方法进行优化设计，发现了一些不同结构类型BET bromodomain抑制剂。这些模拟乙酰化赖氨酸的结构片段，均能够与BRD4的Asn140残基在KAc识别区域形成氢键，并且通过水分子与Tyr97残基也形成氢键，与乙酰化赖氨酸在KAc识别区域的作用情况非常相似。以此为起点，进行优化设计，可开发出活性高、类药性好的BET bromodomain小分子抑制剂。
- 实验合成思路
先在研究基础上进行合理的分子设计，然后推出合成路线，再一边进行实验合成，一边进行改进措施，以适当提高产率。
