日本生物制品产业现状分析文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、选题背景及研究意义

生物医药产业是国民经济的重要组成部分，也是国际公认的高技术产业之一。根据经济合作与发展组织OECD的定义，研究开发强度在8.75%到24.03%之间的产业属于高技术产业 ,生物医药产业同航空航天、电子及通信、计算机等五大产业一起位列其中。

研究日本生物医药产业发展历史和现状，以及相关的政策，有利于为我国生物医药产业的发展提供借鉴和启发。

二、研究目标

了解日本生物医药产业的发展历史，初期政策及其发挥的作用；了解日本生物医药产业政策的发展，尤其是数据保护方面的政策；了解日本生物医药产业的现状。

三、研究方法

1.文献研究法：根据研究课题，在期刊数据库中查找相关文献，在日本e-gov电子政府系统中查阅现行和历史法令原文，并且结合自己所学知识进行相关分析。

2.案例分析法：选取一个生物药进行全程实证分析，包括其产品、审批情况、数据保护实施情况、对生物类似物影响情况等，从而论证日本生物药产业发展情况或者数据保护情况。

四、国内外相关研究现状

文献综述

生物医药产业是国民经济的重要组成部分，也是国际公认的高技术产业之一。根据经济合作与发展组织OECD的定义，研究开发强度在8.75%到24.03%之间的产业属于高技术产业^[1],生物医药产业同航空航天、电子及通信、计算机等五大产业一起位列其中。

广义的生物医药产业是指国民经济活动中与药品的生产、分配和使用有关的所有企业和组织的集合，它泛指一切与药品有关的经济活动，是一个较为宽泛的微观概念，涵盖了药品（包括农药、兽药、人用药品及医疗器械）从原材料到最终产品及其使用过程中形成和关联的各种活动，如药品原材料提供、制药器械制造、药品研究开发、药品制造、药品销售、药品流通、药品使用、药品监督管理、医药人才的培养和教育等过程中的具体活动。根据活动的类型、性质及其在生物医药产业中所处的地位，广义的生物医药产业可以划分为三个层次，即核心层——药品的生产行业；支撑层——药品原材料提供、药品流通、制药器械制造等上游和下游辅助行业；关联层——与药品使用相关的医疗服务机构、药品监督管理机构及医药人才的培养和教育组织。

在已经过去的20 世纪里， 日本生物医药产业的发展落后于西方国家。但在21世纪，在商业界的支持下，日本政府已出台各领域的重要政策来利用生物技术革命。日本的生物医药领域变得越来越富有竞争力和动力，重要原因之一是由于国家政策和管理制度改革鼓励了新公司的成立、并购和全球合作。

1. 日本生物医药产业发展历史

二战后，日本经济社会环境恶劣，卫生资源短缺，多种流行病在国内肆虐。为改善国民健康状况，防止流行病进一步爆发、恶化，日本国会于1948年通过了《预防接种法》，并于同年7月1日开始实施。这标志着日本开始以法律的手段，重视预防接种，使接种预防成为加强和增进公共卫生的手段，并作为社会公共利益的集体防御方法而受到重视^[2]。这一立法强调接种疫苗是公民的义务，不按要求接种要受到惩罚，这种强制接种随着日本的发展，其不合理的地方逐渐显露，但另一方面，在当时为日本生物制品产业创造了大量的机会。著名的生物制品制造商デンカ生研株式会社就是在这一时期成立的。

从1960年的北海道脊髓灰质炎事件到1967年脑炎的大爆发，日本内阁颁布了一系列紧急对策纲要，改变了原来严厉的强制接种制度，逐渐形成一种相对温和的预防接种行政方式：劝奖接种，即在非法定强制接种的前提下，对本来是自愿接种的疫苗，由政府采取行政指导或奖励手段鼓励民众接种的一类预防接种形式^[3]。到了1976年，日本对《预防接种法》做了第一次修改，废除实行了28年之久的罚则制度， 弱化了预防接种的强制效力^[4]。随后，国内也产生了废除强制接种的呼声，一方面是大量关于疫苗的国家赔偿诉讼，一方面是法学学者对强制接种是否违反宪法的大讨论，日本当局于1993年3月开始了对《预防接种法》的第二次修改工作，并于1994年颁发新法，真正废除了强制接种制度^[5]。强制接种制度的废除，使的疫苗接种行为成为公民的自愿行为，而非全民广泛的强制行为，增加了疫苗产业的市场风险，但是事实上却推动了疫苗产业的发展。在全国流行病的宣传教育以及国家针对接种行为的奖励、救济、赔偿等，使日本疫苗的消费量暴涨。与此同时，针对疫苗的研发动力也大大增强，因为只有有效率高、不良反应率低的优质疫苗才会被市场接纳。

二十世纪80年代签订《广场协议》以来，直至2000年左右被称为日本经济丢失的20年，这段时间，日本被认为经济发展长期处于停滞状态，达20年之久。有学者认为在疫苗领域，日本也经历了一个类似的20年的停滞期。日本在这一时期由于不思改变与进取不经意间与世界其他先进国家产生了越来越大的差距，可以说花了20来年才逐渐意识到这一差距。日本虽然分别于1981年和1987年率先开发了世界标准的两种药剂——无细胞百日咳疫苗和水痘疫苗，但却在日本国内没有进行广泛使用，造成了本来可以用疫苗进行预防的疾病却在日本蔓延开来^[6]。

二十一世纪以来，日本国家政策开始鼓励企业的成立、并购和全球合作，让商界重新获得了活力，生物制品产业也迎来了发展的黄金时间。2002年4月，日本文部科学省宣布了创建“知识密集型基地”的决定，其中，将生物科学作为一个重点领域，以促进该行业的进步与发展^[7]。2002 年12 月26 日，日本政府出台生物产业立国的国家战略，其主旨是大幅增加生物技术领域的开发投资，力争把生物产业培养成国家支柱产业。2003年末政府颁发一系列政策，鼓励创办新公司，并于2004年针对大学等科研机构的独立性和商业化运作能力进行了改革，通过专利所有权的变化促进大学将科研成果转化为商业产品^[8]。

如今，在政府、商界的一致努力下，日本生物技术市场规模迅速增大，涌现出大量相关企业，并形成了完整的产业集群^[9]。由于法律规定，市场环境，企业经营等因素的改善，日本的疫苗产业迎来了转变期。政府与国民结合成一体，相互合作，寻找疫苗产业正确的发展方向，现在已有些成果了^[10]。

二、日本生物领域发展政策

1、产业政策

一般将生物医药产业政策界定为：国家或政府作为政策制定和执行的承担者，为了保持生物医药产业的有序竞争，弥补医药市场失灵,有效配置生物医药资源，加速产业发展,提高产业国际竞争力，以生物医药产业的产业结构、产业组织、产业布局和产业技术等为对象，通过直接干预、间接诱导或法律规制，对全产业的保护、扶植、调整和完善的政策的总称。一般来讲，生物医药产业政策主要包括产业结构政策、产业组织政策、产业布局政策和产业技术政策四个方面的内容。

（1）日本的生物医药产业结构政策

日本将生物医药技术发展定位于国家战略，给生物医药产业以战略性产业地位。日本政府在发展和振兴新世纪日本经济的政策中，把生物医药产业作为重点发展对象,使用了诸多手段扶植产业发展:如加强交流,促进大学、研究机构的医药技术创新成果向产业界的转移；重组成立新的药品审批机构PMDA,以加快药品审批速度:加大对生物医药领域基础研究的投入力度,不断改善生产工艺等。

在内部结构方面,生物医药研发成为日本生物医药产业的主旋律。日本政府为保持竞争力,对新药研发提出了一系列建议。2002年日本卫生劳动和福利部公布针对生物医药产业的政策草案,提出了加强研发力度的目标。政府先后出台了两个“愿景”和“生物科技业发展战略概要”几项举措,目的在于追赶美欧、强化研发,使日本的Ramp;D重新焕发活力。政府还特别鼓励日本的大学、科研机构与制药企业联合共同开展生物药的研发,并对生物技术制药提供税收优惠政策。鉴于在生物制药领域落后于欧美,日本集中资源,基于特定优势,以发展“基因药物”为目标来推动新的生物药的研发。日本政府还组成一个专家团队,协助取得国际蛋白质研究与特定新药开发专利。

（2）日本的生物医药产业组织政策

日本的生物医药产业市场集中度偏低,与生物医药产业发达的美国、英国、瑞士等国相比,差距比较大,跨国公司和大型制药企业相对于欧美也少很多。日本生物医药产业的集中度从上世纪70年代开始下降之后,在90年代中期又有所回升,只是集中度指数仍然不高。因此,日本政府从国家发展战略和生物医药产业市场结构的角度,提出需要引导生物医药企业进行兼并和收购,提高产业集中度,更好的发挥规模经济的优势,优化资源配置,最终提高日本生物医药产业的国际竞争力。

日本先后采取了一系列促进制药企业并购和联盟的产业组织政策,为并购活动提供经济援助,帮助少数有实力的制药企业快速扩大规模,如修改商业法,允许兼并方使用现金和母公司股份等。在培育“龙头企业”的同时,日本还在2003年末颁布一系列政策,鼓励成立新的商业公司和大学创办新的公司,这为生物医药领域中小型企业,特别是独立研发公司的诞生、成长提供了极大支持。日本的柜台登记特种股制度也为规模较小、但研发投入强度较高的生物医药企业创造了上市融资的机会。此外,日本还鼓励成立更多的合同研发组织,并鼓励它们与跨国CRO合作。

日本政府认为制药企业自由定价会导致公众不能享受公平、有效的治疗,因此由政府统一确定医疗保险内的全部药品价格,按药品生产成本等因素的变化适时调整相关药价。日本制定了十分严格和具体的法律法规来制裁违法医药广告,《药物法》规定对做夸大或虚假医药广告的人处三年以下劳役或五十万日元的罚款。

（3）日本的生物医药产业布局政策

日本受本国生物医药资源和市场规模等条件的限制,生物医药产业的国际化导向十分明显。而同时,日本虽然也占据着生物医药产业国际分工的主导地位,但研发能力、产业规模等与欧美国家仍有差距。与美国大举在全球范围内构建产业价值链的行为相比,日本政府着力保护生物医药企业的国际合作和有实力的大型企业的全球性并购,通过合作和并购将触角伸向其他国家和地区。

日本在国内生物医药产业布局方面同样采取了鼓励聚集发展的政策,日本神户医药园区就是典型的代表。神户医药园区是神阪地震后由政府一手支持建立起来的,为了吸引制药企业和研究机构前来安家,神户制定了许多优惠措施,例如设立了20亿日元的研究开发支援基金,为资金不足的企业提供支持。

（4）日本的生物医药产业技术政策

日本药物创新早期十分落后于欧美。第二次世界大战之后,日本走了一条引进——改良——模仿——吸收——自主开发的发展路径,生物医药产业也在上世纪七八十年代进入了突破性新药研制的高峰,八十年代中期以来,日本新分子实体NCE的获批量仅次于美国。为了巩固和提高国内药品创新能力,日本不断的加大研发投入,还在2007年发布了新的愿景—“通过创新使命提升制药行业的国际竞争力”

日本重视生物医药产业的基础研究,政府每年都会根据科技计划的执行情况和发展需要,设立一些专项,如设立了“基因网络研究”、“革新性癌症治疗推进研究”等项目。“基因组网络研究”项目设立当年就投入了30亿日元。由于对基础研究的极大重视,日本虽然医药技术落后于欧美,但是已经具有了一定优势,如京都大学的再生医疗研究、田中耕一的蛋白质和糖链研究均居世界领先水平,此外,日本在解析各种疑难病的基因和脑科学研究方面也不断取得突破性进展。

日本实施“知识产权立国”的政策,开展“知识产权推进计划”,追求专利审批的迅捷,开展知识产权的信托制度,建立知识产权的高等法庭,打击违反知识产权保护政策的行为。日本采用招标的方式转让厚生劳动省所属研究机构拥有的新药专利权,并承认特定企业拥有该项转移技术的垄断使用权。日本政府积极帮助本国研究人员获得国际专利,2002年,日本成立一个由技术研究人员、熟悉知识产权和国际专利事务的律师组成的专家团队,协助日本取得蛋白质研究和特定新药的开发专利,增加国际专利数目,以确保其在后基因时代的竞争优势。

2、政策法规

日本从20世纪80年代开始, 就注重生物技术和产业的总体规划,以提高生物技术产业的竞争力为目标,积极发挥政府在顶层设计中的作用, 陆续推出多项规划和方案, 完善了国家生物技术与产业发展体系, 营造了良好的产业发展环境。

（1）修订《日本商业法》促进企业并购　

2006年5月日本政府开始修订《日本商业法》, 该修订版允许兼并方使用现金和母公司股份, 克服了此前只许使用认购公司股份的限制, 从而鼓励生物技术企业之间的并购, 促进其迅速成长和壮大^[11]。重新修订《药物事务法》(PAL), 为外国企业在日本发展提供了更多的机会, 修订后的《药物事务法》于2005年4月生效, 简化了外企药物生产和进口的审批过程, 生产证和市场证合并为一证, 有利于外企所属生产商和风险公司降低成本, 提高效率。此外, 日本在知识产权法上也作了修订和完善, 扩大了保护范围, 2006年9月美国将其专利授权系统由第一发明系统改为第一应用系统, 从此, 美国、欧盟、日本都采用第一应用系统进行专利授权, 加速了知识产权保护步伐^[12]。

(2) 修订《药品事务法》加快生物药审批

日本政府通过修改药品事务法对审批政策体系进行了审定。药品事务法于2002 年通过，2005年4月生效。修订版药品事务法修改了日本药品审批体系，将以药品制造为基准的审批体系修改为市场准入为基准体系。新的政策管理体系允许制药公司将制造外包给符合药品生产质量管理规范的制造商。2006 年，为了增强国内制药和生物技术行业的竞争力，日本继续完善其改革措施，日本药品和医疗器械管理部（PMDA）开始审查其药品上市审批速度。PMDA 于11 月宣布建立能够与全球同步的药物审评系统的计划， 包括分子靶标、治疗抗体和其他生物技术产品。PMDA 计划到2009 年新药评价人员从18 人增加到110 人， 同时建立双轨评估体系的计划^[13]。

(3) 注重顶层设计,优化生物技术发展战略

1981年通产省将生物技术列入科学研究的战略领域, 并制定了生物技术10年规划。1986年, 科学技术厅制定了生物材料研究计划, 用以指导研究精细生物材料的研究与开发。1987年, 科学技术厅主持制定了生物芯片计划。1991年, 科学技术厅、通产省、农林水产省和厚生省宣布开始执行跨度达10年的糖工程研究计划。2001年, 59个国家研究院转变成为独立的管理机构, 以便独立行使管理职权。2002年, 由前首相小泉纯一郎倡导, 内阁会议讨论了日本第5次生物技术战略, 通过了《国家生物技术战略方针》, 提出日本生物技术的发展目标, 针对生物技术产业化和实用化中需要解决的问题, 制定了行动指南、行动计划。对如何推进今后5年生物技术研发提出了具体对策[ 2-3] ^[14]。2004年, 科技厅、文部省、厚生省、农林省和通产省五省厅公布了“创立生物技术产业基本战略”, 决定以生物染色体研究为突破口,加强联合攻关, 大力促进生物技术的产业化, 确定的目标是, 到2010年, 市场规模达到25万亿日元, 新创立生物技术企业1000家。为了进一步加速生物产业的推动力度, 日本生物产业协会将2009年作为“生物产业再生元年”。

(4)鼓励科研转化成立创新型公司

一直以来，日本的大学和学术研究机构的成果转化方面比较落后。2003 年末，政府颁布了一系列政策，鼓励成立新的商业公司和大学创办新公司。2004 年4 月，政府对大学系统进行了全面改革， 加强了大学的独立性和商业化运作力，旨在鼓励日本的大学技术转让。这些改革措施通过对国立大学进行重组使之成为独立公司，并且不再受教育部的监管。同时大幅度削减了85个研究所的基金，并鼓励大学更重视商业研究。知识产权的变化是这项改革的重点之一。过去专利只属于有发明成果的教授个人，而现在这些专利将归大学所有。专利所有权的变化促进了大学将科研成果转化为商业产品，类似于美国的Bayh-Dole法案^[15]。

(5)改革金融市场鼓励企业上市融资

生物技术的高风险、高收益特性吸引了大量的创业投资，生物技术创业企业的股份在市场上公开交易，作为创业投资就被认为成功了。日本企业上市较难，公开的最低条件是纯资产2 亿日元，每股扣税前利益10 日元，而实质上不到这些最低条件的5 倍证券公司是不接受的，这样做的初衷虽然是为了保护投资者，但其结果则将风险虽高、却有较高成长性并最需要启动资金的创业企业排除在市场之外了。为了在公开市场创造更利于培育创业企业的环境，1995 年日本开始了柜台登记特股种制度。

(6) 推行“技术预见”,确定重点研究领域

技术预见是对未来较长时期科学、技术、经济和社会发展的系统研究, 其目标是确定具有战略性的研究领域, 从而选择对经济和社会发展具有最大贡献的通用技术。日本自1971年以来, 每隔5年进行1次技术预见活动, 由日本科技厅下属的科技政策研究所主持实施。参与者以各领域的专家为主, 还有部分企业界人士、决策者以及一些新闻记者等, 负责各个尖端科技项目未来发展方向的评估, 并开始制定和实施预见计划。生物技术领域的相关产业是当今世界快速发展的热门产业, 具有高投入、长周期、产出不确定等特点。通过技术预见, 有效地对其进行评估, 有利于确定重点资助项目, 合理利用资源,有效规避风险^[16]。

三、日本生物医药产业现状分析

(1) 生物科技发展居于全球前列

日本的医药市场居世界第2 位，但许多畅销量的药物都是由西方国家研发的。虽然日本在生物技术领域的发展起步晚于欧美国家，但日本采取了一系列战略措施，急于夺回其失去的阵地。在投资集团的支持下，政府已采取了多项重要改革措施。2003 年日本政府制定了生物技术战略指南，促进日本生物技术产业的发展，计划从2003 年度的80 亿美元的市场规模扩增到2010 年2 000 亿美元。

据安永公司统计， 在政府对生物技术研究的大力支持下，日本的生物技术产业的科技文献、专利申请量分别居全球第4 位和全球第2 位，显示日本在生物技术领域的科学基础已经居于较为领先的地位^[17]。

(2) 生物技术市场规模迅速扩大

通过政府的政策扶持和企业界的努力，日本的生物技术市场呈逐年增长态势。日本的生物技术产业市场1998 年不过2 000 亿日元，2002 年增长到1.2 万亿日元，2003 年达到1.66 万亿日元。2005 年为6.67 万亿日元，约占全球生物产业市场的10.7%，其中医药类占12.3%。如果把生物产业市场划分为传统生物产业市场和现代生物产业市场， 那么2005 年日本的传统生物产业市场为5.17 万亿日元， 其中保健食品领域约占77.9%，医药类居次占12.3%。2005 年日本的现代生物产业市场为1.5 万亿日元，在分布比例上，医药领域高达69.2%。这表明以基因工程、蛋白质工程、酶工程、细胞工程为代表的现代生物技术在医药领域应用更为广泛。从2002 年到2005 年，日本生物产业市场的发展速度每年约为139%。

根据JETRO的数据, 日本2004年生物技术产品和服务收入达170亿美元, 预计2010年达到2400亿美元^[18]。据日本生物产业协会统计, 2000年日本新创的生物风险企业达254 家, 2003年为387 家,2004年为464家, 2005年增至531家。目前, 日本在发酵工程、生物医药(尤其是基因工程和单克隆抗体制备)、生物环保、生物能源等多个生物技术产业领域均具有独特优势。在药物发现、生物服务、生物仪器和功能食品等方面具有良好的前景。

（3）企业数量增长迅速

生物风险企业数量显著增加，现已形成完整的产业集群。由于日本政府的大力支持、日益庞大的市场需求、强大的人力资源保证和完善的研发设施，近年来日本的生物风险企业如雨后春笋般地发展。据日本生物产业协会统计，2000年日本新创的生物风险企业达254家，2003年为387家，2004年为464家，2005年增至531家。生物风险企业涉足的领域主要有基因药物研究、生物芯片开发、功能食品制造、组织修复、再生医疗等。其中从事生物信息学等研究辅助型的企业占第1位，从事药品、诊断试剂开发及再生医疗的企业占第2位，从事环境修复技术等环境研究的企业占第3位，其后是从事转基因技术等农作物开发的风险企业。如今这些生物风险企业已形成完整的产业集群。

四、日本生物药数据保护制度的产业基础

创新药物研发不仅与人类健康密切相关，并已成为全球生物医药高新产业发展的核心源动力。制约创新药物研发的瓶颈在于其巨额的前期投资和漫长的投资回报周期，尤其是临床试验阶段，通常70% 的研发投入和2/3 的研发周期都用于药品临床试验^[19]。然而，由于不符合专利审查的三性要求，药品临床试验数据难以得到有效的知识产权保护，其核心技术易被仿制，从而产生技术溢出效应，即“搭便车”现象^[20]。因此，如何对创新药物研发过程中的数据信息进行有效保护，已成为各国政府重点关注的问题。

作为WTO 成员国，日本生物药产业政策和相关制度为生物药数据保护奠定了基础。日本亦授予创新药物市场独占权：在日本药品注册过程中，除非仿制药企业获得原研药企业的授权，否则不能引用原研药企业的数据信息来证明自己产品的疗效及安全性，从而取得药品注册主管部门的批准^[21]。

其次，与美国的独占贩卖权和欧盟的试验数据保护不同，日本的再审查制度本来的宗旨是新药品被批准上市后安全性的再确认。再审查制度，从运用面来看，事实上有着与市场独占权一样的作用。但是，从实际调查结果来看（与欧美相比较日本的新药上市时间要推迟3.1年），再审查制度作为专利期延长制度的补充制度来运用是有限的^[22]。

五、总结

日本一直拥有雄厚的专家技术资源， 包括基因分析、基因重组、蛋白质工程、糖工程、生物信息以及基因组药物创制等关键领域。生物技术园区的发展也创造了很好的条件，包括正在逐步进行的制度改革等。但是，成功的关键还是有赖于生物技术领域的产品商业化的能力。更多的药物进入审批程序、更多的全球临床试验项目将加速生物医药产业的进程。同时，生物医药产业为药品数据保护提供依据，因此，推动生物医药产业发展不容忽视。

实例分析Roche公司 Avastin

1、药品信息

Avastin（通用名：bevacizumab，贝伐单抗），是罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）开发的一种单克隆抗体，可特异性结合并抑制VEGF（血管内皮生长因子）的生物效应。Avastin的精确作用方式使其能够与化疗和其它方式的抗癌治疗有效结合。Avastin可抑制肿瘤生长、延长生存期，且对化疗副作用的影响有限。2013年11月22日罗氏（Roche）安维汀静脉输液（Avastin IV，100mg/4ml和400mg/16ml）卵巢癌新适应症已获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准。

图1 Avastin外包装图

2、审批历程

罗氏（Roche）公司的Avastin最早于2006年4月21日向FDA提交新药申请，于2007年4月18日获得批准，主要用于直肠癌等肿瘤的治疗。2010年12月13日，日本中外制药收到MHLW的请求，开发Avastin用于卵巢癌的治疗。日本中外制药株式会社（Chugai Pharmaceuticals）11月22日宣布，罗氏（Roche）安维汀静脉输液（Avastin IV，100mg/4ml和400mg/16ml）卵巢癌新适应症已获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准。

目前，Avastin在日本获批的适应症包括：不可切除性晚期或复发性结直肠癌、不可切除性晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌、不可切除性或复发性乳腺癌、恶性胶质瘤。Avastin卵巢癌适应症的获批，主要基于在美国、日本及其他国家开展的一项III期研究（GOG-0218）的数据，该项研究中，将Avastin用于卵巢癌患者的一线治疗。GOG-0218研究调查了Avastin与标准化疗药物卡铂（carboplatin）/紫杉醇（paclitaxel）联合用药、以及作为单药疗法用于继续治疗时的疗效和安全性。数据表明，与标准化疗组相比，Avastin组患者疾病无进展生存期（PFS）显著延长，达到了研究的主要终点，同时耐受性良好，安全性与此前公布的数据一致。

3、市场销量

据公司年报统计，2007年至2014年Avastin全球销量和跌涨状况如下图所示。

图2 Avastin全球销量

可见，Avastin全球销量在2011年和2012年有所下降后又处于持续上升的状态，总体来说，Avastin全球销量持稳。具有很好的市场潜力。