开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
用于治疗胰腺癌的非甾体类VDR激动剂的设计与合成
——3-苯基-3吡咯基戊烷类衍生物的合成
胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma , PDA）是胰脏发生癌变的疾病，是恶性程度最高的肿瘤之一。就PDA的发生部位而言，以胰头部位最为多见，约占60%，胰体部位为25%，胰尾部位为5%，有的头体尾部均有，属于弥漫性病变或多中心性病变，占比10%。
PDA俗称“癌中之王”，其恶性程度高，发展较快，预后甚差，现如今仍是医学上最顽固的堡垒之一[1]。PDA患者死亡率极高，流行病学研究显示PDA死亡率/发病率=0.99。PDA在初次确诊后，1年内死亡率达80%，3年内死亡率为95%。2012年，胰脏癌在全球有33万人因此而死亡，据美国癌症组织（ACS）发布的《癌症报告2014》统计，PDA死亡人数在全球癌症死亡人数中排名第七；在美国排名第四名[2]。
现如今治疗PDA仍无最有效的治疗手段，首选的治疗方法为手术治疗，但根除性手术切除率很低，术后5年生存率仅为2.3-15.8%。姑息性手术治疗患者远期效果不理想，患者大多死于肝转移和局部复发。而对于转移性PDA，局部进展无法切除性PDA，术后复发性PDA患者只能使用化学治疗，且根除性手术后亦需要化学治疗进行辅助[3]，故而化学治疗在PDA的治疗中占有举足轻重的地位。
在PDA传统化疗中应用最广的为氟尿嘧啶（5-FU），丝裂霉素（MMC），顺铂（ADM）等，其单药化疗治疗PDA疗效差，生存期短，中位生存期多为3-6月，反应率很少超过25%。1998年美国食品药物管理局（FDA）批准吉西他滨（gemcitabine, GEM）为治疗胰腺癌的抗癌药品。现如今，以吉西他滨为主的各种联合化疗是目前被医疗界唯一推荐的一线方案。然而吉西他滨并无特别突出的反应率，也不能根治胰脏癌，吉西他滨的主要影响只在于改善生活品质，显示出它低毒性的特点及减轻疼痛，稍稍延长存活期[4]。 因此，目前对胰脏癌尚没有真正有效的抗癌药品可供使用。
研究显示，抗癌药难以有效治疗PDA，其原因与胰腺癌细胞所处的肿瘤微环境密切相关。胰腺肿瘤微环境中包含多种细胞，其中胰星状细胞（pancreatic stellate cell, PSC）是导致PDA化学治疗效果不佳的“元凶”[5]。
PSC位于胰腺小叶间和腺泡周围区，围绕邻近腺细胞基底部，参与调控胰腺中维生素A与细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的含量，使之处于动态平衡。在正常胰腺中，PSC处于静止状态（quiescent state），胞浆中富含维生素A，只产生少量的ECM[6]。当胰腺受到损伤时，静止态的PSC受到多种细胞因子与生长因子的作用，活化成为激活态PSC，分化成为成细纤维细胞样细胞[7]。活化态的PSC释放出储存的维生素A，表达alpha;-平滑肌肌动蛋白（alpha;-SMA），大量增殖并产生过量的ECM，并大量产生多种细胞因子。
PSC导致PDA难以治疗的具体原因为：（1）PSC激活，能够导致ECM大量沉积，alpha;-SMA大量表达，肿瘤组织出现纤维化，且使得肿瘤间质压过高，致使PDA肿瘤组织中血管结构与功能异常，瘤内血管对药物递送能力下降，从而限制了化学药物对PDA的疗效[8]；（2）活化态PSC能够产生血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF），胰岛素样生长因子1（IGF1, insulin-like growth factor 1），结缔组织生长因子（CTGF, connective tissue growth factor）等因子，促进肿瘤细胞的增殖与侵袭转移[9]；此外，胰腺癌细胞也会产生促有丝分裂因子与促纤维化因子，来促进PSC的活化（如图1）。PSC的活化，是胰腺癌难以化疗的关键原因[5]。因此，抑制PSC的活化，对于胰腺癌的治疗具有重大意义。
