- 课题背景及目的
抗生素的广泛使用使得细菌的耐药性问题日益严重，新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向。
新型抗菌药物磷酸特地唑胺是由CUBIST PHARMS公司研发的新型抗细菌感染用药，为应对世界各地滥用抗生素引起的多药耐药性美国FDA 加速批准上市的新型噁唑烷酮类的抗菌药物。磷酸特地唑胺是特地唑胺的前药，口服或静脉给药后，通过磷酸酯酶转化成特地唑胺而发挥抗菌作用。特地唑胺是第二代恶唑烷酮类抗生素，用于治疗易感细菌所致急性细菌性皮肤和皮肤结构感染( ABSSSI) ，。适用于革兰阳性菌的敏感株急性感染引起的ABSSSI: 包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株( methicillin resistant staphylococcus aureus，MＲSA) 和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌株( methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA) ，化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群( 包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星群链球菌) 及粪肠球菌等，对另一种噁唑烷酮类抗菌药物——利奈唑胺( linezolid) 的耐药菌株也有很好的抑菌作用，是一种蛋白质合成抑制剂，通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，发挥抗菌作用，与其它类别的抗生素之间不易产生交叉耐药。临床研究表明，特地唑胺与利奈唑胺相比不但临床疗效更好，而且治疗周期缩短了40%。在胃肠道和血小板减少方面的不良反应也比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。
为了减少耐药性细菌的发展以及维持特地唑胺与其他抗菌药的有效性，特地唑胺应该只用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑是由细菌引起的感染。当可以得到细菌培养和易感信息时，应考虑选择或修改抗菌疗法。如果没有数据，当地的流行病学和易感性模式可能有助于经验性选用磷酸特地唑胺治疗。
目前，磷酸特地唑胺 只在美国批准上市，拜耳医药保健有限公司于2013 年8 月8 日向中国国家食品药品监督管理局申请注射用磷酸特地唑胺进口注册证，2014年7 月24 日获得临床验证批件。
目前公开的磷酸特地唑胺的合成方法存在诸多的缺陷，总收率低，步骤繁琐且反应时间长，生产成本高，反应条件苛刻，不适合工业化大规模生产。因此仍需研制磷酸特地唑胺合成的新方法，使其生成简单，适合大规模工业化生产，具有更好的实际生产意义。
- 实验试剂及仪器
试剂：3-氟-4-溴苯胺，氯甲酸苄酯，四氢呋喃，硼酸三异丙酯，正丁基锂，氯化铵，5-溴-2-氰基吡啶，叠氮化钠，DMF，氢氧化钠，碘甲烷，钯碳，氨基锂，缩水甘油丁酯，三乙胺，三氯氧磷，干冰，丙酮，5-溴-2-( 2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶，联硼酸频那醇酯，1,4-二氧六环，PdCl2(dppf)/CH2Cl2，DMSO，碳酸钾，( 5Ｒ) -3-( 4-溴-3-氟苯基) -5-羟甲基噁唑烷-2-酮，乙腈
仪器：热电偶，滴液漏斗，分液漏斗，三颈瓶，搅拌棒，旋蒸仪，循环水式多用真空泵，循环冷凝水，布氏漏斗，抽滤瓶，量筒，烧杯，电子称，托盘，生料带，硅胶板，毛细管，磷钼酸，球形冷凝管，加料漏斗，刮刀，高效液相，真空干燥箱
三、研究内容和方法
目前公开的磷酸特地唑胺的制备方法：该路线以3-氟-4-溴苯胺为起始物料与氯甲酸苄酯反应得4-溴-3-氟苯胺基甲酸苄酯，再与硼酸三异丙酯反应得4-(氨甲酸苄酯)-2-氟苯基硼酸。另一边用5-溴-2-氰基吡啶与叠氮化钠反应生成5-溴-2-(2H-四唑-5-基)吡啶，再和碘甲烷反应生成5-溴-2-( 2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶。4-(氨甲酸苄酯)-2-氟苯基硼酸和5-溴-2-( 2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶在钯催化下进行反应生成(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)氨基甲酸苄酯，在氨基锂催化下与缩水甘油丁酸作用进行环化反应生成( 5Ｒ) -3-( 4-( 2-( 2-甲基四唑-5-基) 吡啶-5-基) 3-氟苯基) -5-羟甲基噁唑烷-2-酮，最后和三氯氧磷反应生成最终产物［( 5Ｒ) - 3-{ 3-氟-4-［6-( 2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基］苯基} -2-氧代唑烷-5-基］甲基磷酸氢酯磷酸特地唑胺。
现有的公开的磷酸特地唑胺的合成方法存在着很多缺陷，因此仍然需要研制合成磷酸特地唑胺的新方法。本次研究磷酸特地唑胺的合成新方法，采用化合物5-溴-2-( 2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶与联硼酸频那醇酯首先进行硼化反应得到5-溴-2-( 2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶硼化物，再与( 5Ｒ) -3-( 4-溴-3-氟苯基) -5-羟甲基噁唑烷-2-酮进行suzuki反应得到特地唑胺( 5Ｒ) -3-( 4-( 2-( 2-甲基四唑-5-基) 吡啶-5-基) 3-氟苯基) -5-羟甲基噁唑烷-2-酮，然后与三氯氧磷进行磷酸化反应得到最终产物［( 5Ｒ) - 3-{ 3-氟-4-［6-( 2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基］苯基} -2-氧代唑烷-5-基］甲基磷酸氢酯磷酸特地唑胺，最后再进行精制就可以了。
- 实验进度安排
第一周到第二周：搜集相关信息，确定课题
