开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
靶向HSP90-CDC37相互作用的五环三萜类天然产物的抗肿瘤机制学研究
摘 要 热休克蛋白 90( Hsp90) 参与肿瘤生理与病理的多个过程，设计与开发有效的 Hsp90 抑制剂一直是抗肿瘤药物研发的热点。目前，传统的 N 端抑制剂的研发正处于瓶颈期，C 端抑制剂的发展也受到了限制，阻碍 Hsp90 与细胞分裂周期蛋白 Cdc37 的相互作用已经成为了抑制 Hsp90 的全新方向。研究表明，很多的蛋白激酶需要依靠 Cdc37 而聚集到Hsp90 上，从而完成空间构象的正确折叠。因此，靶向 Hsp90-Cdc37 能够具有针对性地抑制 Hsp90 的激酶类客户蛋白，降低不良反应。随着对 Hsp90 与 Cdc37 相互作用机制越来越深入的研究，很多能够干扰 Hsp90-Cdc37 的天然产物被发现。
关键词 热休克蛋白 90; 细胞周期分裂蛋白 37; 蛋白-蛋白相互作用; 进展
- 研究背景
热休克蛋白90（Hsp90）是一类广泛存在，高度保守的分子伴侣，于1962年被发现。Hsp90作为在哺乳动物细胞最丰富的胞内蛋白,对于多数蛋白质组装、运输、折叠和降解过程是至关重要的。长久以来被认为是一个潜在的癌症和神经退行性疾病的治疗目标。
2．目标化合物设计与合成
研究表明，Hsp90可以通过一个分子伴侣循环的过程介导很多客户蛋白的成熟，这些客户蛋白之中，多数是肿瘤蛋白，参与调控着肿瘤细胞生长、存活、凋亡相关的多条信号通路的调控。因此，靶向作用于Hsp90的抑制剂，已成为抗肿瘤药物研发领域的热点。目前已有Hsp90抑制剂主要分为三大类：作用于N端ATP口袋的抑制剂，作用于C端核苷酸位点的抑制剂以及靶向Hsp90与分子伴侣复合物的抑制剂。
在Hsp90众多的分子伴侣当中，细胞周期分裂蛋白37（Cdc37）的价值最不容忽视。CDC37的关键生物学功能表现在ATP激酶与热休克蛋白Hsp90复合和客户的保持时间。CDC37和Hsp90可以与多种蛋白形成三重蛋白质复合物,尤其是蛋白激酶。这些蛋白激酶包括一系列酶参与促进细胞生长,包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)和MET，非受体类酪氨酸激酶SRC和LCK，和丝氨酸/苏氨酸激酶RAF1, AKT1, IKK CDC2,和CDK2。毋庸置疑,减少CDC37水平通过RNA干扰在减少肿瘤细胞生长产生了重大的影响。靶向干扰 Hsp90-Cdc37 的蛋白-蛋白相互作用( protein-protein inter-action，PPI) 能够特异性地针对 Hsp90 的激酶类客户蛋白，从而提高选择性，规避一系列的不良反应。因此Hsp90-CDC37蛋白-蛋白相互作用是一个强大的候选分子靶向治疗靶点。
首先，作为Hsp90的辅助伴侣，Cdc37和Hsp90共同增强一系列蛋白激酶类客户蛋白的稳定性。Hsp90的众多客户蛋白中，大多数激酶类客户蛋白都会与Cdc37相互作用，而转录因子和类固醇激素受体类的客户蛋白则很少会和Cdc37发生相互作用。因此，靶向干扰Hsp90－Cdc37的蛋白－蛋白相互作用（PPI）能够特异性的针对Hsp90的激酶类客户蛋白，从而提高选择性，规避一系列的不良反应；其次，Hsp90与Cdc37的相互作用模式已经通过不同的途径得到了阐明，这大大方便了关键位点和结合热区的发现以及基于结构的药物设计的工作的展开；最后，近期一系列天然产物（图一）被报道能够干扰Hsp90－Cdc37调控剂的发现进程。本文通过综述已有的Hsp90－Cdc37蛋白－蛋白相互作用的小分子干扰剂，探讨它们的作用模式，为设计结构简单、高效的新型抑制剂提供参考。
