热休克蛋白90（Heat Shock Protein90，Hsp90）是细胞内大量存在的一类蛋白质，占细胞蛋白总量的1％～2％，能作为分子伴侣参与相关蛋白的折叠、装配等过程，对细胞中众多信号蛋白的构象成熟和功能稳定进行调控。抑制Hsp90的功能，其客户蛋白将无法正确折叠并最终通过泛素蛋白酶体途径降解。在癌细胞中，热休克蛋白Hsp90表达较正常细胞高，且其通过控制多种与肿瘤发生发展相关蛋白的折叠修饰过程来调节癌细胞的生长、分裂、转移等重要过程。因此，抑制Hsp90的功能可以同时阻断肿瘤发生发展的多条通路，从而有效地治疗癌症，以HSP90为靶标设计的小分子抑制剂对于开发治疗肿瘤药物有着重要的意义和不可估量的前景。
Hsp90包括3个主要的结构域：N末端结构域，中间结构域和C末端结构域。N 端是ATP酶结构域，ATP的结合和水解产生构象变化，调节其参与的多亚基复合物的装配过程；中间区域主要介导Hsp90与客户蛋白、辅伴侣分子的结合；碳端区域是Hsp90蛋白的二聚化部位，同时介导部分辅伴侣分子的结合。
目前发现的Hsp90抑制剂有N-端ATP口袋抑制剂和碳端抑制剂。研究较为成的是N-端抑制剂，目前已经有超过18个小分子抑制剂进入临床研究。这类抑制剂在临床研究中并没有观察到显著效果，可能的原因是这些抑制剂的结合激活了Hsf-1，促进了保护性热休克蛋白Hsp27、Hsp70等的反馈性上调。Hsp90碳端抑制剂主要是新生霉素（Novobiocin）及其衍生物（如图Fig1.），这类抑制剂缺乏明确的结合位点，限制了其后期开发。目前，靶向于Hsp90与辅伴侣分子的蛋白-蛋白相互作用成为一大研究热点。有望成为Hsp90抑制剂开发新的突破点。
Hsp90对客户蛋白的折叠修饰需要有辅伴侣分子的参与，新生成的蛋白需要先结合在Hsp70上，再由Hop蛋白将客户蛋白转移至Hsp90进行进一步的折叠修饰。Hop主要是通过其上的TPR1结构域与Hsp70结合，通过TPR2A与Hsp90结合；TPR结构域是一类3-16个TPR基序串联组成，每个TPR基序由34个氨基酸重复序列组成，34个氨基酸反相平行，组成一对alpha;螺旋，两个螺旋间通过疏水作用结合。Hop在Hsp70和Hsp90间充当一个桥梁作用，抑制Hop与Hsp90 C-端的结合，使客户蛋白不能由Hsp70转移至Hsp90上，进而发生泛素化降解。因此，抑制Hsp90 C-端与Hop的相互作用，可以达到抑制Hsp90功能的作用，从而产生抗肿瘤效果。同时，抑制Hsp90与Hop的相互作用，不会诱导Hsp70的反馈性上调，避免热休克反应的发生。（如图Fig2.）
Fig2. Hsp90与Hop相互作用示意图
其中，Hop主要是与Hsp90碳端的五肽MEEVD结合，结合模式如图Fig3.：
Fig3. Hop与Hsp90 C-端五肽的结合模式分析
Lynne Regan等人通过Alpha screen 方法筛选得到一系列嘧啶并三嗪结构的化合物，通过FP方法验证化合物可以干扰HOP的TPR2A和Hsp90碳端的结合。相关化合物的结构和活性数据如下：
