一、研究的背景
齐墩果酸(oleanolic acid，OA)，是五环三萜类化合物, 是一种天然产物化学成分，广泛分布于植物界，如在青叶胆、女贞子、木忽木等植物中，OA以游离或结合成苷的形式存在。自20 世纪70 年代该药用于治疗肝炎以来，不断发现新的药理作用，临床上得到广泛应用，引起普遍重视，并进行了深入研究。[1]科学家们通过研究发现，齐墩果酸具有抗HIV[2,3]、抗炎[4]、抗癌[5,6]、抗溃疡[7]、治疗骨质疏松症[8~10]、保肝[11]等广泛的药理作用和生物活性。
由于齐墩果酸抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤的活性较弱，并存在着药代动力学指标未达到临床标准，水溶性差等缺陷，影响了其在临床上的应用。因此，为了提高抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤的活性，并改善其药代动力学性质，科学家们以齐墩果酸为先导化合物进行结构修饰展开了大量的工作，并取得了重大的研究进展。[12]
赵龙铉等[13]通过对其C-28位进行结构修饰,设计合成了6种未见报道的齐墩果酸衍生物.目标化合物的结构经IR和1 H NMR表征确证,并对金黄色葡萄球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗喹诺酮金黄色葡萄球菌、变形链球菌和大肠杆菌进行抑菌活性测试。结果表明，经修饰后的齐墩果酸衍生物对变形链球菌的抗菌活性较母体化合物有不同程度的提升。
丁晔等[14]以齐墩果酸(OA)为先导化合物，经C-28位羧基保护、C-3住乙酰化、C-12位氧化、C-ll位溴代后消除等7步连续反应，合成了具有alpha;，beta;一不饱和酮结构的OA衍生物；再以甘氨酸为连接基团，将不同取代的呋咱氮氧化物类一氧化氮供体与其偶联，获得新型OA衍生物。其结构经IR、MS及1H NMR确证。采用MTT法测定目标物和部分中间体对4种人肿瘤细胞的增殖抑制活性。结果表明，所有目标物的抗肿瘤活性均显著优于OA。
陈艳华等[15]根据拼合原理, 以天然产物齐墩果酸和熊果酸作为先导化合物, 通过丁二酸连接片段, 在C-28位分别导入哌嗪、N-甲基哌嗪及吗啉片段, 共设计、合成了12 种未见文献报道的齐墩果酸和熊果酸衍生物. 利用IR、1H NMR、13CNMR和HRMS 等波谱技术对所合成的目标化合物进行了结构表征, 并采用(MTT)法观察其对癌细胞的抑制作用, 结果表明化合物其中部分化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肺腺癌细胞(A549)的抑制作用远优于先导化合物齐墩果酸。
二、研究方法和技术路线
1.YL的合成方法：
利用茴香醚、硫、1,4-二溴丁烷、齐墩果酸等原料，DMF、丙酮等溶剂，以及盐酸吡啶、乙硫醇、碳酸钾、三乙胺等试剂进行反应。具体反应过程如下：
