6.文献综述：
细胞凋亡机制探究
【摘要】
细胞凋亡是机体正常细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程, 是一个主动、高度有序、基因控制及一系列酶参与的过程，又被称为程序性死亡。目前认为，细胞凋亡主要以三个途径完成：死亡受体途径，线粒体途径及内质网途径。参与的关键分子主要有细胞色素C（cyt-C），bcl-2家族，caspase家族，NF-kappa;B等。本文将围绕以上所提及的内容对细胞凋亡的机制加以简要概括。
【关键词】细胞凋亡；bcl-2家族；caspase；NF-kappa;B；ROS
细胞凋亡主要分为凋亡的起始——凋亡小体形成——吞噬三个过程，其特征表现为：胞膜对称性丧失、染色质凝集、细胞皱缩、DNA 破碎、线粒体肿胀和凋亡小体形成，但细胞膜保持完整，并不出现炎症反应。与细胞凋亡不同，在细胞坏死时，细胞膜发生渗漏，细胞内容物，包括膨大和破碎的细胞器以及染色质片断释放到胞外，导致炎症反应。细胞凋亡在肿瘤细胞发生发展以及治疗方面具有重要意义。
- 细胞凋亡途径
细胞凋亡受到精确调控，具有复杂的信号系统。目前认为细胞凋亡由三种途径完成：死亡受体途径，线粒体途径以及内质网途径。
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- 死亡受体途径
死亡受体途径是一种外源性的凋亡途径。在该途径中，死亡信号的转导依赖于死亡配体与受体的结合及受体的死亡结构域与信号转导分子结合。通过一系列信号途径最终激活caspase酶而激活细胞凋亡。以Fas为例。当外源性刺激触发了凋亡途径，Fas配体（FasL）与非活性的Fas结合同时诱导Fas三聚化，形成Fas-FasL复合物，该复合物能够吸引死亡信号途径中的一个连接蛋白FADD（通过死亡结构域DD连接），FADD通过与凋亡始动子caspase-8结合使无活性的caspase-8活化，最终引起执行凋亡的caspase效应子，如caspase-3的活化而引起细胞凋亡。
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- 线粒体途径
与死亡受体途径相对，线粒体途径是一种内源性的凋亡途径。该途径主要是通过线粒体内外膜通透性的改变引起相关信号分子的释放，导致caspase家族的激活而触发凋亡途径。其中细胞色素C（cytC）的释放是该途径中的关键步骤。该途径可以由bcl-2家族中的促凋亡基因，如bax调节。这些促凋亡基因调控的蛋白可以使线粒体膜通透性改变、线粒体膜通透性转换孔（MPTP）开放或直接插入线粒体膜形成孔道，同时使膜内外离子流动并降低了膜电位，进而导致cytC的释放。在ATP或dATP存在的条件下，cytC能够与凋亡相关因子Apaf-1结合并形成复合物，该复合物与凋亡始动子caspase-9结合形成凋亡体并使其激活，进而激活效应子caspase-3最终导致凋亡形成。活化的caspase酶还可以进一步引起线粒体膜通透性增加，膜电位消失，正反馈促进细胞凋亡。此外，线粒体还会释放凋亡诱导因子（AIF），后者也可以激活caspase家族从而介导内源性细胞凋亡途径。同时AIF也能够引起线粒体通透性增加，从而构成了线粒体凋亡途径的另一个正反馈调节。
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- 内质网途径
内质网与Ca2 内环境稳态及蛋白质的合成、加工、折叠有关，而内质网介导的凋亡途径的机理也大多涉及两者调控的异常。内质网Ca2 动态平衡的破坏直接激活caspase-12，同时也可以激活胞浆内caspase-7使其转移至内质网表面进而激活caspase-12，后者激活caspase-3导致细胞凋亡。当各种因素引起内质网蛋白折叠错误并聚集时，就会导致内质网分子伴侣基因表达激活，触发内质网未折叠反应(UPR)。当未折叠蛋白质过度聚集变成有毒性时就会触发细胞凋亡。信号主要通过caspase-12 下传，下游过程与钙离子平衡破坏类似。
