CPU-L1制剂技术初探
摘要
目的：基于抗肿瘤活性物质CPU-L1的水难溶性，初步探索建立改善其药代动力学特征的制剂工艺。方法：考察用超声薄膜法，逆相蒸发法和薄膜水合法制备的脂质体的工艺条件和稳定性。以脂质体的形态与粒径及其分布、载药量和包封率等为指标进行考察。预期结果：初步得到可行的制备含有CPU-L1的脂质体工艺条件。
一、前言
随着科技的发展进步，人们对自身的健康问题越来越重视。然而目前，肿瘤已成为威胁人类健康与生命安全的第二类疾病，其中面临的一大问题就是抗肿瘤活性物质的递送问题。现已发现许多具有抗肿瘤活性药物，却因溶解性、稳定性等问题而无法生产有效制剂。随着药剂学的发展，纳米制剂已成为研究热点。纳米制剂是指粒径在10～1000nm的纳米药物，由于纳米粒度的小尺寸效应而具有大的表面能。纳米制剂可以改善难溶性药物的溶解性使其口服吸收、可定位和靶向释药，同时也可作为新型载体包载生物大分子[1,2]。
其中脂质体因具有良好的细胞亲和性从而获得广泛关注。脂质体系将药物包封于由磷脂和胆固醇组成的类磷脂双分子层中而形成的微型球囊体，因具有靶向性、增效减毒性、长效性、透皮吸收率高与避免耐受性等优点而发挥出作为药物载体的强大优势[3-5]。脂质体分为单室脂质体和多室脂质体。脂质体的制备方法简略为：首先将磷脂和胆固醇等脂质与需包封的脂溶性物质溶于有机溶剂形成脂质溶液，在一定条件下去除有机溶剂形成纸质薄膜；然后加入含有需包封的水溶性药物的水溶液，使脂质分散在其中形成脂质体；最后纯化所形成的脂质体并分析所得产品。具体的脂质体制备方法有机械分散法、有机溶剂分散法、逆相蒸发法和钙融合法等。根据脂质体磷脂双分子层的结构特点，脂溶性药物可嵌入脂质双分子膜，其包裹量的大小与膜材量成正比，因此从原则上讲，脂溶性药物适宜用任何方法制备。但是镶嵌在脂质体外层表面的药物在与其他膜与其他膜、固体表面或大分子蛋白质碰撞时很容易脱落，很难到达靶区。故根据以上问题，提出的具体解决方法有机械分散法和制备小单层脂质体，机械分散法分为薄膜分散法和前体脂质体法，制小单层脂质体法有乙醇注入法，pH诱导囊化法和物理方法来减小粒径[6,7]。目前用于脂质体制备的最广泛使用的技术之一是薄膜水合法：将脂质溶解在有机溶剂中，蒸发溶剂，将所得脂质膜分散在水性介质中，待包埋的药物可包含在水性介质或脂质膜中。该方法产生大且非均匀的多层脂质体，需要在均质小单层中超声处理或挤出工艺。另外常用的还有反相蒸发法和溶剂注入法，直接从有机溶剂中提供脂质的水合，并分别获得多层脂质体和小单层的水性悬浮液。为了确保用上述技术制造的脂质体的所需大小，层状和均匀性，需要进行后处理，最常见的后处理方法是超声处理，挤出和高压均质化；超声处理用于减小囊泡的大小并为脂质悬浮液提供能量；膜挤出法通过使脂质体通过具有确定孔径的膜过滤器来减小脂质体尺寸；高压均质化是一种流体机械过程，涉及将囊泡细分为更小的尺寸并且发生在特殊的均质阀中[8]。脂质体制剂应符合中国药典有关制剂通则的规定，其质量评价分为形态与粒径及其分布、载药量与包封率、渗漏率等。脂质体的渗漏率是脂质体不稳定性的主要指标。
紫杉醇类药物一般包括紫杉醇和其衍生物，具有抑制细胞分裂和细胞增殖的作用，因此具有极强的抗肿瘤活性。但是紫杉醇却极难溶于水，故限制了紫杉醇药物临床应用的广泛性。临床最常用的剂型为紫杉醇注射液，是将紫杉醇溶于纯化的聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇中，但是不良反应严重。故此时新剂型的开发为紫杉醇的临床使用提供了新的突破，其可以降低不良反应，提高治疗效果。其中紫杉醇脂质体方向的研究成果颇丰，目前已有三种制剂成功上市：紫杉醇脂质体（中国，力扑素reg;）、注射用白蛋白结合型紫杉醇（美国，Abraxanereg;）和紫杉醇聚合物胶束（韩国，Genexolreg;-PM），且同时还有多种制剂已进入不同的临床研究阶段[9,10]。
二、正文
本实验主要是针对活性物质CPU-L1的制剂技术进行初步探索。CPU-L1具有很强的抗肿瘤活性和细胞毒性，难溶于水，传统的提高水溶性的方法都不能有效提高其溶解性，易溶于甲醇，口服不吸收，且具有光敏感性和热不稳定性。CPU-L1发展前景广阔，但是传统剂型难以满足生产需要，探究其新式递送系统与成药性乃当务之急。本实验根据以上特点，并结合紫杉醇脂质体制备工艺，试从创新型制剂方面初步研究CPU-L1的制剂技术，试验其作为纳米制剂的可能性，以求解决其水难溶性和不稳定性等问题。
