开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1．本课题的目的及研究意义
1.1研究目的：
缺氧是由于供氧不足导致的组织氧张力降低，它涉及促进肿瘤生长的途径，表现出在肿瘤中诱导一系列适应性的“促存活”变化，包括从有氧代谢转变为无氧代谢，增加促红细胞生成素以促进血红蛋白升高，以及增加血管生成的生长因子[1]，最终导致治疗失败和患者死亡。缺氧诱导因子（HIF）是参与细胞缺氧反应的重要转录因子，并且在肿瘤发展和进展中起作用。多形性腺瘤基因样蛋白2(Pleiomorphic adenoma genelike 2，PLAGL2)是多形性腺瘤基因(Pleiomorphic adenoma gene，PLAG)锌指蛋白家族成员之一，其作为核蛋白转录调节因子，调控机体多种重要基因的表达。数据库和临床肝癌样本分析发现 PLALG2 在肝癌的癌巢中高表达。本课题以缺氧诱导因子为研究对象，探究其在转录因子PLAGL2表达中的机制，并希望能够以此提供一种针对肝癌治疗的新的方法和靶点。
1.2研究意义：
肝细胞癌(Hepatocelular carcinoma, HCC)简称肝癌，占原发性肝癌的70%-85%，是亚洲最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内发病率在男性恶性肿瘤中排名第五，女性中居第七位，是世界上第三位的癌症死亡原因[2，3]。手术切除目前仍是肝癌患者最有效的治疗手段，然而手术切除率很低(10%-30%),大多数患者诊断时即为进展期[4]。尽管随着诊断技术以及手术治疗技术的提高，由于肝癌高转移率以及术后高复发率，肝癌患者的病死率依然很高，总体5年生存率不超过30%[5]。因此，寻找针对肝癌的药用新靶点具有重要的研究意义。
2．文献综述
2.1国内外对缺氧诱导因子的研究
缺氧是一种常见的生理和病生理现象，是多种实体肿瘤细胞微环境的重要特征之一[6]。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factors, HIFs)是能够应答缺氧，调控生物有机体多种基因表达的转录因子家族成员之--。HIFs通过调节靶基因的作用应答细胞内氧气浓度的降低，这种应激反应在一些生理过程如胚胎发育以及一些病生理过程如缺血性损伤中对机体是有益的，但在肿瘤的发生发展中则是有害的[7-9]。HIFs家族包括HIF-1、HIF-2和HIF-3。 均是由受氧浓度调节的亚基alpha;和结构稳定的亚基beta;组成的具有转录活性的异源二聚体。大量的研究表明HIF-1alpha;在多种肿瘤的发生和发展中起着重要作用，主要是通过调控多种涉及能量代谢、血管生成、红细胞生成、细胞周期调节以及肿瘤细胞增殖和侵袭转移等方面的靶基因的作用[10-14]。越来越多的研究发现HIF-2alpha;也与肿瘤的发生和发展关系密切[15-17]，关于HIF-2a在肝癌中的作用及其机制的研究目前仍较少，且尚处于起步和探索阶段。
缺氧诱导因子（HIF-1）是参与细胞缺氧反应的重要转录因子，并且在肿瘤发展和进展中起作用。HIF-1是异二聚体转录因子，其由对氧敏感的HIF-1alpha;和组成型表达的HIF-1beta;[也称为芳烃受体核转位蛋白（ARNT）]组成。两个亚基都含有碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）基序和PER-ARNT-SIM（PAS）结构域，这些结构域与靶基因启动子区域中的缺氧反应元件（HRE）二聚化[18]。
