一课题背景
泊马度胺目前未收载于USP35、EP8.0、BP2013及CP2010等药典中，参照ICH以及CFDA质量标准研究指导原则自行开发，结合原料药合成工艺过程中的相关杂质，建立了相关检测方法，并对相关检测方法进行确认，进行方法学研究，确证测定方法的准确可控。根据本品的结构特点以及原料药质量标准制定的要求，制定了泊马度胺原料药的质量标准。
2013年1月8日美国FDA批准Pomalyst（pomalidomide，泊马度胺）治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。［7］ 多发性骨髓瘤是一种血癌，主要影响老龄人群，自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计，每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤，1.071万名死于这种疾病. Pomalyst是一种药丸，它调节人体的免疫系统，摧毁癌细胞并抑制其生长。它适宜用于先前至少已经接受过两种治疗药物，包括来那度胺（lenalidomide）和硼替佐米（bortezomib），对治疗没有应答（未能奏效）和在最后一次治疗后60天内进展（复发和难治性）的患者。［8］多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种由单克隆浆细胞异常增生引起的恶性肿瘤，其发病率继淋巴瘤之后，位居流行性血液恶性肿瘤的第二位［1］泊马度胺( pomalidomide，Pomalyst)由美国 Celgene 制药公司研发，是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代免疫调节剂，泊马度胺具有更强的血管生成抑制作用和免疫调节作用。最新的研究表明，此类免疫调节剂抗肿瘤作用的直接靶点为 celeblon 蛋白( CＲBN) ［2］。2013 年美国食品和药品监督管理局( FDA) 批准泊马度胺用于至少经过两种药物( 包括来那度胺和硼替佐米)治疗无效和最后一次治疗后 60 d 内病情恶化的患者［3］，为复发性及难治性多发性骨髓瘤的治疗提供了新的选择。因此，开展泊马度胺的研究具有重要意义。故 药 品 相 关 信 息 指 出，应 避 免 在 使 用CYP3A4、P-gp 强抑制药情况下将泊马度胺与 CYP1A2强抑制药合用，如必须合用，需调整剂量。该药血浆半衰期( t1 / 2) 约 9．4 h，排泄前能够被广泛代谢，73%具有放射活性的药物通过尿液排泄［10］
二 课题内容
1、杂质来源
文献报道［4］泊马度胺可通过 3 条路线合成，其中两条路线中使用了不易得到3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐( Ⅰ) 、3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐( Ⅱ) ，成本过高。另外一条路线以 3-硝基邻苯二甲酸酐( Ⅲ) 和谷氨酰胺( Ⅳ) 为原料，通过亲核取代、脱水合环、催化氢化还原得到泊马度胺［4］，该路线具有原料来源方便易得、分离纯化简便、产物纯度高等特点，本实验室基于该路线已经实现了大量制备，证明其具有产业化前景。但在该合成路线中，由于氢化反应不完全，可能残留杂质 1 和 2; 杂质 1 与合成过程中使用的溶剂醋酸作用下脱去氨基生成杂质 3; 杂质 2 的邻苯二甲酰亚胺环在醋酸作用下开环产生杂质 4。另外，还有一些杂质来源于存储过程中药品的降解。Nakamura 等［5］曾经报道泊马度胺类似物沙利度胺的水解产物对其活性具有一定的影响，其中，沙利度胺邻苯二甲酰亚胺环水解产物 alpha;-( 2-羧基苯甲酰氨基) 戊二酰亚胺对其活性影响最大。由此推测泊马度胺可能由于水解产生类似的杂质( 如杂质 3 ～ 6) ; 由于泊马度胺自身的结构特点，在储存过程中其氨基可能被氧化而产生杂质 7。
2、照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性［6］ 以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18 4.6times;250mm 5mu;m)，以0.01mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(75:25)为流动相，检测波长226nm，流速1.0ml/min，柱温25℃。理论板数按泊马度胺峰计算应不低于4000。
供试品溶液 取本品适量，精密称定，加溶剂(乙腈-0.01mol/l磷酸二氢钾溶液(50:50))溶解并稀释制成每1ml约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液。
