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雷贝拉唑钠肠溶片的处方工艺学研究
一、雷贝拉唑简介及研究背景：
随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高。消化性溃疡病（Pepticulcer disease）是一种常见病和多发病，它会导致患者生活质量下降。其主要是指发生在胃和十二指肠球部的与胃液的消化作用有关的慢性溃疡，可发生于食管、胃、十二指肠及胃空肠吻合口、含胃粘膜的憩室内。影响消化性溃疡的原因多种多样，通过今年具体确切病因尚未完全明了，现代的医学研究认为幽门螺旋杆菌、胃酸与胃蛋白酶是导致消化性溃疡的主要原因。非甾体药物、乙醇和应激等因素分别通过不同环节，也可诱发溃疡。由此导致消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全、有效的抗消化性溃疡药物已受到重视，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
针对消化性溃疡疾病的治疗，可采用服用雷贝质子泵抑制剂、雷贝拉挫、奥美拉措等的治疗。雷贝质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）即 H /K -ATP 酶抑制剂，为苯并咪唑类衍生物，是现今临床治疗消化性溃疡疾病应用广泛、疗效最好的药物。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内 H 与小管内 K 交换。PPIs 能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与 H /K -ATP 酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，阻断了胃酸分泌的最后通道。PPIs 抑酸作用强且时间长、特异性高、服用方便，尤其夜间的抑酸作用好、起效快。
雷贝拉唑（Rabeprazole）是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKa A值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强 2-10 倍，对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺杆菌方面优于奥美拉唑。口服可在体内快速活化，发挥抑酸作用。
雷贝拉唑钠肠溶片，适应症为：胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓—艾氏（Zollinger-Ellison）综合征。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌。
雷贝拉唑钠
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英文名称 |
Rabeprazole Sodium |
结构式 |
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通用名称 |
雷贝拉唑钠肠溶片 |
商品名称 |
波利特（10mg） |
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化学名 |
2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠 |
化学名 |
2-[[[4-(3-methoxypropoxy) -3-methyl-pyridin-2-yl]methyl]sulfinyl] -1H-benzoimidazole |
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分子式 |
C18H20N3O3SNa |
分子量 |
381.43 |
- 雷贝拉唑钠肠溶片的研究进展
雷贝拉唑钠是由日本卫材公司和杨森公司共同开发的新一代质子泵抑制剂，于1997 年以商品名 Pariet 在日本上市，不久在 1998和 1999和2001 年分别在欧洲、美国和中国上市用于治疗胃、十二指肠溃疡及反流性食管炎。
雷贝拉唑由日本卫材于 1998 年 12 月研发上市，其片剂 2000 年 2 月获 SFDA批准，商品名为“波利特”，专利至 2013 年 5 月期满。雷贝拉唑在我国获准上市后，为了迅速打开我国质子泵抑制剂市场局面，卫材欲借助西安杨森在胃肠病药物销售上的强大优势，与西安杨森联合于 2001 年 9 月在我国强势推出雷贝拉唑，在快速增长的质子泵抑制剂市场中，雷贝拉唑的增长率仅次于埃索美拉唑。
- 实验内容
本实验以溶出度为主要指标，筛选与日本卫材公司生产的雷贝拉唑钠肠溶片（波利特规格 10/20mg）产品各项检测指标一致的雷贝拉唑钠肠溶片的最佳工艺处方。
·质量方面
1、参比制剂的解析：①杂质解析，确定原研杂质谱。 ②在-9条介质中溶出曲线的测定，确定了具有区分力的溶出曲线。③硬度、崩解及素片不同介质的溶出曲线测定④不同介质中的溶液稳定性⑤含量、晶型及其他指标的检测。
2、原料性质考察：重点是不同介质与溶剂中的溶解度及稳定性，杂质谱解析以及初步的稳定性试验、粒度测定。
3.自制品重点指标检测。
4.原料来源的初步筛选：比较了珠海润都、常州康丽及印度进口的原料药，目前正使用的珠海润都的原料药的理化指标可符合处方工艺要求，还需进一步根据稳定性试验确认。
5、各检测指标的建立及预验证，主要有理化检测、有关物质、含量测定、溶出度。
6.小试样品的初步稳定性考察。
7.重点辅料的内控标准建立
·处方工艺
1、原辅料相容性研究。
2、片芯、隔离层、肠溶层处方组成及用量的摸索及基本确认。
3、辅料（崩解剂、稳定剂、粘合剂）来源的筛选。
4、制备工艺筛选：对崩解剂的加入方式、制粒颗粒大小、烘干方式进行考察及确定；
对隔离层及肠溶层的工艺及增重进行初步筛选。
- 筛选得到两个小试最优处方，批号2017072501-2批、 2017082401批可满足需求。
·中试放大
1.合适批次的重现-过度批次-中试规模。
2.隔离衣及肠溶衣包衣参数摸索及包衣增重的验证。
3.各部工艺参数的验证
4.中试批批的含量、有关物质、溶出方法学验证
5.初步稳定性考察
6.中试批预BE
- 参考文献
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资料编号：[380794]
雷贝拉唑钠肠溶片的处方工艺学研究
一、雷贝拉唑简介及研究背景：
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雷贝拉唑（Rabeprazole）是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKa A值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强 2-10 倍，对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺杆菌方面优于奥美拉唑。口服可在体内快速活化，发挥抑酸作用。
雷贝拉唑钠肠溶片，适应症为：胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓—艾氏（Zollinger-Ellison）综合征。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌。
雷贝拉唑钠
