心衰终末期ASD内骨髓干细胞对心衰大鼠组织病理学的影响文献综述

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心衰终末期ASD内骨髓干细胞对心衰大鼠组织病理学的影响

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论文的背景、目的和意义

心力衰竭是大多数心脏病发展至终末阶段的共同病理生理状态，是心脏构造和功能紊乱导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征，其基本表现为呼吸困难和疲劳，运动耐量受限，也可导致肺充血和周围水肿。在欧美国家，心力衰竭是导致心血管疾病死亡的首要原因，给社会带来了巨大的医疗负担。在我国，随着社会经济的发展、疾病谱的变化，心力衰竭也正在成为心脏病临床治疗中的重点。

在美国，心力衰竭每年新发病例400,000例，心衰患病总数可达到5,000,000例，年死亡率高达250,000例。同样在欧洲，每年新发病例580,000例，心衰患者总数达到6,500,000例，年死亡率300,000例。在我国，成人患病率为0.9%，低于西方国家1.5%-2%。估计中国心衰总人数约为400万人，而且具有性别、地域、环境分布特性。男性患病率0.7%，女性心力衰竭患病率1.0%。从地域分布来看，北方综合患病率1.4%，高于南方0.5%的患病率。从环境影响来看，城市人口患病率1.1%，高于农村人口0.8%的患病率。

综合可见，心力衰竭是全球性的心血管挑战，叩待解决。

国内外研究概况

关于心力衰竭的发生发展与演变过程，已进行了比较深入的研究。目前认为，心肌细胞是心脏结构和功能的基本单位，心肌细胞的形态是其发挥功能的基础，而心肌细胞形态与功能的正常有赖于细胞骨架结构的良好与完整。在正常情况下，细胞内骨架蛋白收线粒体功能的控制细胞骨架可以调节心脏的电活动（通过离子通道和离子交换）和机械活动（收缩）。在异常情况下，细胞骨架会发生很多适应性和代偿性变化。细胞骨架蛋白的结构异常和代谢紊乱与心衰时出现的细胞内信号传导异常、心肌细胞功能链接异常、细胞外基质代谢紊乱等现象密切相关。例如：心力衰竭时心肌细胞中会出现微管的过度聚集，从而阻碍肌节的运动，降低心室顺应性，最终降低心脏泵血功能，产生心衰表现。这些现象均提示心力衰竭与心肌细胞骨架结构的异常密切相关，心衰的进展与康复过程涉及细胞骨架的明显变化。

尽管近年来关于心力衰竭预防、诊断、治疗等方面的基础及临床研究方面均取得了一定进展，但仍有50%的心力衰竭患者在3年内死亡。心脏移植是治疗终末期心力衰竭的有效方法，但由于供体的缺乏以及社会、经济、技术等方面因素的制约，长期以来一直难以被推广应用。针对这一现象。很多替代方法应运而生，左心室辅助装置(left ventricular-assist devices,LVAD) 和心脏支持装置（cardiac support device,CSD）是其中比较令人关注的两种治疗手段。但是这两种设备均只具有治疗作用而没有对心脏电生理状态的检测功能。而目前普遍使用的心电图机作为体表心电的记录装置，不仅没有治疗功能而且还无法精准直接的记录心肌电生理变化。

论文的理论依据、研究方法、研究内容

干细胞疗法是一种很有前途的治疗心力衰竭的新方法。研究了许多类型的干细胞和各种类型的干细胞注射到急性心肌梗死或慢性心力衰竭的患者体内后，根据可获得的临床前和临床数据，骨髓间充质干细胞是最有前途的细胞类型。因为以下原因：首先，提取、分离、纯化、培养的各个环节已经比较完备了。第二，自1995年首次临床试验，2000多位患者实施同种异体或自体间充质干细胞治疗各种疾病，包括移植物抗宿主病（GVHD）,血液恶性肿瘤，心血管疾病，神经系统疾病。这些试验的结果共同建议MSC注射的安全性和可行性。

第三，有广泛的临床证据表明MSC移植是安全、有效的治疗急性心肌梗死和慢性心力衰竭使用各种模型。移植间充质干细胞能分泌一系列因素，帮助心肌的不良重塑得以恢复。第四，已经有超过40个MSC移植治疗心力衰竭的临床试验注册，和到目前为止完成了临床试验的结果表明不仅安全，而且这种方法的治疗效果很不错。第五，不像其他的供体细胞类型，同种异体捐赠MSC可能也会发挥疗效。

但是干细胞治疗也有局限性。MSC有很大潜力成为一个既定标准治疗心力衰竭的方法。然而，对于这个终极目标，仍有需要解决的几个问题。在安全方面，在临床前和临床研究有大量的数据支持MSC的安全性，然而也有报告警告MSC注射后并发症的风险。有研究已经表明，MSC注入急性心肌梗死的老鼠心脏中导致肿瘤与恶性肉瘤的不良后果。还有研究报道MSC注入小鼠心肌形成骨突结构。对这些现象进行解释时应特别谨慎，因为小型啮齿动物基因不稳定，到目前为止，人类和大型动物没有这样的现象发生。重要的是对MSC的安全保持我们极端谨慎的态度，在以后的临床前和临床研究，特别是长期致瘤性和不必要的分化。

根据以往的临床实验报告，MSC注射的治疗疗效令人鼓舞。然而很明显，效果是有限的，供体细胞保留和生存的很少。所以我们要继续努力改善目前的注射方法或开发新的、更有效的细胞传递技术。因此我们提出了主动性液压心室贴附支持给药系统（ASD）

ASD具有三大特征性功能：1 动态、实时、精密检测心肌细胞电生理状态。2 通过为衰竭的心脏提供主动性的、可控的液压支持，来保证心脏的正常工作，并使整个心脏的形态趋于恢复正常。3 可以与给药系统相连，提供多种多样的综合药物治疗作用，甚至是细胞学治疗。

ASD的诊断与治疗功能体现在；1 ASD提供了主动性液压心室贴附支持作用；

预期的结果

对心脏组织做胶原特异性染色（Masson染色）胶原纤维在体内分布广泛。可定性定量判断。判断心肌坏死后被除纤维结缔组织所取代的区域，胶原纤维呈绿色，肌纤维呈红色。

病理组织切片的特征性改变

心衰组：心肌组织纤维化严重

ASD组：心肌纤维化程度降低，得到显著改善

论文拟撰写的主要内容

ASD具有诊断与治疗功能： ASD提供了心室电生理指标检测、贴附支持、固定与束缚作用；它固定与心室外壁，对各种心脏疾病产生直接的监测、支持、固定、与束缚作用。不仅如此，ASD提供了主动性液压心室贴附支持作用；与液压系统相连，ASD可以提供主动的可随意控制压力大小与变化节律的物理治疗作用；可以直接将ASD内的液压转化为心脏的直接动力。不仅如此。ASD还可以提供各种各样的综合药物治疗作用；通过与给药系统相连，ASD可以填充各种用药成分或胚胎干细胞、骨髓干细胞等，由于网眼的存在，这些药物或干细胞能够不通过血液循环而直接作用于心肌或其他心脏组织，从而完成最先进的药物或细胞生物学治疗方案。除此之外，由于ASD独特隔离作用，一些原本无法使用的毒性药物或高浓度药物均可以在ASD内使用，临床疗效会显著提高，毒副作用降至最低。通过ASD，我们可以灵活给药，多次给药，给多种药物，混合药物综合治疗。

论文工作进度安排

2月26日-3月02日 调研，查阅并收集相关文献资料

3月02日-3月05日 确定课题，整理编写开题报告，学习相关实验

操作

3月06日-3月09日 确定实验方案，制造心梗模型，ASD模型

3月10日-4月10日 进行试验。采血，测心电并完成相应指标测定

4月10日-4月12日 中期检查并填写中期检查报告

4月13日-5月20日 整理分析数据，编写论文初稿并上传

5月21日-6月02日 根据导师的批改意见，进一步完善论文，规范格式毕业论文终稿定稿并上传

6月03日-6月05日 准备毕业论文答辩

参考

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指导教师

意 见

指导教师签名：

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教研室意见

学院意见

教研室主任签名：

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教学院长签名：

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