开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景和意义
匹伐他汀钙(pitavastafin，pitavastafincalcium)商品名为Livalo，是由兴和美国制药公司(KowaPharmaceuticalsAmericaInc)研制生产的第三代他汀类降脂药。2009年8月3日，美国FDA批准匹伐他汀钙用于伴有升高或异常血胆固醇水平的患者。匹伐他汀钙的中文化学名称：( )-双{(3R，5S，6E)一7一[2一环丙基-4一(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}单钙盐；英文化学名称( )-monocalciumbis{(3R，5S，6E)-7-[2-cyclopropyl-4一(4-fluoropheny1)-3-quinoly1]-3，5-dihydroxy-6-heptenoate}；分子式：C50H46F2N2O8Ca；相对分子质量：880．98；CAS登记号：147526-32-7。
目前认为，匹伐他汀钙的作用机制是抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶(即HMGCoA还原酶)，减少胆固醇的生物合成。血管内胆固醇浓度的降低可使肝脏内低密度脂蛋白一胆固醇(LDLC)受体下调，使LDLC从血中的清除加快。目前已有的临床研究表明，匹伐他汀钙临床耐药性良好，其临床不良反应及实验室检查异常的发生率与安慰剂相类似，且不随剂量的增加而升高。同时，由于匹伐他汀钙在体内仅有少量肝药酶CYP2C9代谢，故与其他药发生不利的相互作用的可能性也较小，安全性较好，可在临床使用。与同类药品相比具有如下特点：(1)具有显著的降总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)作用，降TC作用强于包括阿托伐他汀在内的其它他汀类药物；(2)在降低低密度脂蛋白(LDLC)的同时，还可显著升高高密度脂蛋白(HDLC)。而其它他汀类药物升高HDLC的作用很弱；(3)对遗传性高血脂症以及伴有糖尿病的高脂血症有显著疗效；(4)降低LDL的幅度与剂量比之高l0倍的阿伐他汀相当；(5)口服吸收良好，生物利用率高达80％，而其它他汀类药物生物利用度为5O％一65％：(6)很少通过细胞色素P450途径代谢，因而不像其他他、汀类药物那样易受可改变细胞色素P450活性药物的影响。
匹伐他汀钙的主要不良反应有腹痛、皮疹、抑郁、瘙痒以及y一谷氨酰胺转肽酶、肌酸激酶(CK)、谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高。严重不良反应有横纹肌溶解和肌病。
匹伐他汀钙的化合物专利有US19472270、CN1543368、CN1969849、CN1876633、CN1747934。匹伐他汀钙2003年9月在日本上市，2009年3月27日，由北京双鹤药业股份有限公司推出的仿制药匹伐他汀钙片在我国上市。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，匹伐他汀钙降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物，而且因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款超级他汀产品，现已被列为全球18种销售潜力最大的新药，发展前景十分广阔。
合成路线的选择与研究
文献报道匹伐他汀钙的合成路线主要有3条：第1条是以2一氨基4一氟二苯酮为起始原料，与3一环丙基一3一氧代丙酸乙酯环合，经DBAH还原、PCC氧化、缩合、对甲苯磺酸水解得，alpha;，beta;不饱和醛，再与乙酰乙酸乙酯低温缩合、NaBH4选择性还原、水解得到消旋体，该消旋体用( )-苯乙胺拆分，最后与氯化钙反应制得匹伐他汀钙。第2条合成路线是先合成直链手性试剂再引入取代喹啉，得到3位为R型的化合物，再进行选择性还原，最后与氯化钙反应制得目标产物。第3条合成路线是用缩酮先合成环状手性试剂，首先保证了手性部位3位和5位的立体构型，然后引入取代喹啉，最后与氯化钙反应制得匹伐他汀钙。综上，匹伐他汀的合成路线多为不对称合成，但中间体（含手性碳原子的)制备较为复杂，国内无供货。不管用何种方法，合成路线均较长，中间体制备较为复杂，光学异构体多，合成的难度大，且原料不易获得，试剂价格贵，还用一些重金属试剂。经过仔细比较和研究，根据原料市场状况、成本和难易程度，选择了以下路线：
该路线以2-氨基-4-氟二苯甲酮（II）为原料，与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯加甲磺酸在苯中回流得到2-环丙基-4-（4-氟苯基）-喹啉-3-羧酸乙酯（III），（III）在四氢呋喃中用四氢铝锂还原得醇（IV），（IV）用吡啶氯铬酸盐（PCC）和乙酸钠在二氯甲烷中氧化得醛（V），（V）与氰甲基磷酸二乙酸在甲苯/水中氢氧化钠反应得到不饱和腈(VI),(VI)在甲苯中用二异丁基氢化铝（DIBAIH)还原得到延长碳链的卡巴醛（VII），（VII）和乙酰乙酸乙酯在THF中与氢化钠和BuLi反应生成5-羟基-3-氧代庚烯酸乙酯的衍生物（VIII），（VIII）的氧代基与Et2BOMeNaBH4在THF/甲醇中立体选择性还原制得消旋的顺式-二羟基化合物（IX），（IX）依次用氢化钠水溶液和稀盐酸处理，用D（ ）alpha;-甲基苄胺拆分生成右旋的alpha;-甲基苄胺盐（X），进一步用氢氧化钠、氯化钙水溶液处理得最终产物匹伐他汀钙（I）。
