- 研究问题
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy, DCM）是糖尿病的重要并发症之一，是不能用冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。研究认为该病主要是心肌细胞代谢紊乱及微血管病变引起的心肌细胞肥大、心肌细胞纤维化及胶原沉积等导致心功能受损并最终引发心力衰竭；然而，到目前为止，有关DCM的确切发病机制仍然不清楚。近年来，随着研究RNA表观遗传修饰的大门开启，越来越多的证据显示N6-甲基腺苷（m6A）修饰在生理病理方面有着非常重要的功能。本课题从RNA表观转录组学修饰角度着手，揭示m6A相关甲基化转移酶和去甲基化酶在糖尿病性心肌病中的变化规律，初步探索m6A修饰相关分子调控糖尿病性心肌病的机制。为糖尿病性心脏病的临床诊疗及药物研发提供理论基础。
- 课题背景（详见文献综述）
糖尿病是目前全球面临的严重健康问题之一，根据世界卫生组织（WHO）的估计，在2014年已有4.22亿成年人患有糖尿病（www.who.int）。心脑血管并发症是影响糖尿病患者预后的主要因素，也是其主要致死原因。而糖尿病性心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者中由代谢紊乱引起的心血管并发症，其当前典型定义为无冠心病或高血压的糖尿病患者心肌的结构和功能异常，临床上易漏诊和误诊，是糖尿病患者心衰高发生率和死亡率的主要原因[5]。
DCM的特征是舒张功能早期受损，并伴有心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌细胞凋亡的发生[5,6]。而心肌细胞肥大过程中，肥大心肌细胞的神经支配及递质含量变化、毛细血管数目减少、线粒体功能障碍，凋亡加速，并促进重构，而目前尚缺乏有效的逆转糖尿病心肌肥大的手段。
RNA修饰是一种转录后水平的调控方式，而6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是mRNA上最常见的一类RNA修饰，它广泛分布于酵母、植物、果蝇以及哺乳动物等各类真核生物中。mRNA中m6A修饰发生并在发育、细胞生长、代谢、细胞存活和细胞内信号的基因表达控制中发挥至关重要的作用[20]。另外，已有研究表明m6A及其相关修饰蛋白对心脏的稳态调节起到了非常重要的作用[21-24]。然而，m6A甲基化修饰在糖尿病性心肌病中的作用及其机制还尚不明确，因此积极探索RNA修饰在糖尿病性心肌病中的作用及其机制，有助于寻找逆转DCM的关键靶标，对于DCM的早期预防及改善预后具有极其重要的意义。
- 文献综述
3.1 糖尿病性心脏病
根据世界卫生组织（WHO）的统计，2004年有340万人死于与糖尿病相关的并发症，并且这个数字预计在2030年将翻倍（www.who.int）。糖尿病性心脏病是常见的一种糖尿病并发症，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和（或）糖尿病中由代谢紊乱、微血管病变与植物神经功能紊乱所致的糖尿病性心肌病与心律失常及心功能失常[1]。本课题所研究的糖尿病性心脏病更侧重于“糖尿病性心肌病”（diabetic cardiomyopathy，DCM）。“糖尿病性心肌病”最早由Rubler等人于1972年提出[2]，目前最为接受的糖尿病性心肌病定义是指在糖尿病患者中观察到的一种心功能障碍，其发生在没有所有其他心血管疾病的情况下，如冠状动脉疾病、未控制的高血压、明显的心脏瓣膜病、先天性心脏病等[3]。
糖尿病对心脏的不同细胞类型有不利影响，包括内皮细胞，成纤维细胞[4]和心肌细胞，而DCM的主要病理改变涉及心肌肥大、间质纤维化、细胞凋亡等，从而进一步导致心脏功能异常 [5, 6]。心肌细胞肥大过程中，肥大心肌细胞的神经支配及递质减少、毛细血管数目减少、线粒体功能障碍，凋亡加速，促进重构，而目前尚缺乏有效的逆转糖尿病心肌肥大的手段。DCM发展的潜在机制是多因素的， 积极索糖尿病心肌细胞肥大等心肌重构机制，寻找逆转 DCM 的关键靶标，对于 DCM 的早期防治及改善预后具有极其重要意义。
3.2 糖尿病性心肌病的潜在机制研究状况
现已有各种一型糖尿病（T1DM）和二型糖尿病（T2DM）小型和大型动物模型用来研究糖尿病对心脏的影响，且提出了许多与糖尿病性心肌病发展相关的分子机制[7]。表1[8] 从系统性、神经性、心脏水平以及心肌细胞水平四个方面总结了糖尿病性心肌病的潜在机制及其对心脏功能的影响。图1[7]也展示了糖尿病心肌病病理生理中涉及的多种潜在机制和临床特征。可见在患有糖尿病的情况下，引起心肌病的潜在机制错综复杂。简要来讲，与糖尿病有关的代谢环境，例如高血糖症，循环脂肪酸和三酰基甘油的增加，高胰岛素血症，炎性细胞因子的增加，改变心肌细胞内的许多分子途径，从而损害心脏收缩力并促进心肌细胞功能障碍、损伤和细胞死亡。其中从表观遗传学层面来看，已经有了不少研究成果[7, 9]。表观遗传学是一个快速发展的研究领域，指DNA序列不改变的情况下，基因表达的可遗传变化。包括非编码RNA（即microRNA和长非编码RNA），DNA甲基化和组蛋白修饰以及RNA编辑等。表观遗传学在胚胎发生过程中很重要[28]，并在包括DCM在内的各种疾病状况的发展和发病机理中起着重要作用,比如神经退行性疾病,扩张性心肌病等[29-31]。
表格来源：参考文献[8]（由原文表格翻译而来）
