一、课题背景
培美曲塞二钠是美国礼来公司研发的一种治疗肿瘤药物，是一种结构上含有吡咯嘧啶基团为核心的多靶位抗叶酸制剂，属核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，可同时阻断三种不同的对癌细胞的生存至关重要的酶靶标从而抑制肿瘤生长。
目前培美曲塞二钠多为冻干粉针剂，且规格较大500mg/支，装量也比较多，对下一步冻干造成能源压力。
- 要解决的问题
制备培美曲塞二钠粉针剂常用冷冻干燥的方法，又因为该产品装量较大，因此需要大量能量；在制备培美曲塞二钠结晶时，应该选用更高效且安全的析晶溶剂，提高晶体产量；培美曲塞二钠作为非最终灭菌制剂，要求生产过程无菌。
- 可行性分析
首先将培美曲塞二钠原料药溶解于10到15倍的30℃以下的注射用水中，加1wt%到2wt%左右的药用活性炭进行吸附，吸附后的药液滤除去药用炭，再依次通过0.45mu;m和0.22mu;m无菌滤器得到药液A；将苦参碱溶解于叔丁醇，配制为含2wt%苦参碱的叔丁醇溶液，再经过0.45mu;m与0.22mu;m滤器除菌，得到药液B；无菌条件下，在50到100转每分的搅拌下向药液A中加入药液B，培美曲塞二钠晶体析出；直到晶体不再析出，过滤，20到30℃减压干燥得到培美曲塞二钠无菌原料；滤液进行蒸馏回收叔丁醇；将得到的培美曲塞二钠无菌原料进行无菌分装得培美曲塞二钠无菌粉针剂。
通过与其他工艺的对比研究，发现利用这种方法制备培美曲塞二钠，操作均在常温下进行，工艺简单、产品质量稳定，解决了传统冷冻干燥工艺的耗能问题。
结合四种具体的实施方法，发现用含苦参碱2wt%的叔丁醇溶液作为析晶溶剂，可以提高析晶效率与产品质量，还能保持培美曲塞二钠稳定。叔丁醇在后续工艺中较易除去，而残留的苦参碱可以发挥协同抗癌的作用不需要除去。但是使用该溶剂价格有所上升。
- 研究方法和内容
培美曲塞二钠无菌粉针剂为非最终灭菌产品，不耐热，需要在20℃以下干燥阴凉处保存。因此为了保证药品质量，在制备过程中尽量降低操作时的温度。除菌方法选用无菌过滤，使用0.45mu;m与0.22mu;m的无菌滤器，在过滤过程中加压使过滤速率加快。在析晶过程中叔丁醇溶液缓慢加入培美曲塞二钠药液中，并且不断搅拌，直到晶体不再析出。干燥产品时选用真空干燥设备，在30℃以下干燥使叔丁醇和水分挥发。最后收集抽滤的母液，并进行蒸馏回收叔丁醇，另作他用。
用到的主要工具为“AutoCAD 2010”。
最终将呈现季产量200mg/瓶1000万瓶，500mg/瓶500万瓶培美曲塞二钠无菌粉针剂车间的工程设计车间的设计图纸及设计说明书。
