开题报告内容：
选题依据及研究意义
异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH） 是参与催化细胞三羧酸循环的关键限速酶，被发现在多种肿瘤组织中发生异常突变，是迄今发现的在肿瘤中基因突变最为频繁的代谢酶，亚型 IDH2 的 R172 位突变更为常见，在多种实体瘤中广泛发生[1,2]。
目前研究表明，IDH 基因突变是 AML 患者常见的突变类型，而且 IDH2 突变在 AML 中的发生率比IDH1高，在AML 患者疾病的发生、发展中发挥重要作用。IDH2突变有望成为 AML 患者诊断、分型、判断预后、微小残留病灶检测的新指标。AFI-6780 是针对IDH2Ｒ140Q 突变的靶向抑制剂，在体外 AML 患者中抑制 IDH2 突变已经取得了一定成就[3]。而针对IDH2Ｒ172K 突变的靶向药物目前还在研究中。研究发现，IDH2Ｒ172K 突变对小分子 BＲD4 抑制剂高度敏感，但不降低 2-HG 水平，可能是由于 BＲD4 在IDH2 突变的下游或在不影响新的酶活性作用下发挥作用[4]。DNA 和组蛋白的异常甲基化改变了表 观遗传学，目前去甲基化药物已应用于临床治疗。 IDH2 突变对 AML 患者发病机制的研究是近几年的 热点课题，相信在不久的将来，针对 IDH 突变对表 观遗传学的影响，可以找到更多靶向药物，为患者提 供个体化治疗，这将有利于改善 AML 患者的预后， 提高 AML 患者的生活质量。
IDH2突变抑制剂的合成以6-(三氟甲基)吡啶甲酸为起始原料，通过在其侧链酰化成环等操作，合成下面目标化合物1和2。
课题发展及预期目标
通过毕业实习，复习巩固课内所学过的关于药物设计、药物合成以及药物化学等的相关知识，将理论与实验相关联；熟练掌握文献检索的基本技能，能够短时高效地检索出相关性高的文献；掌握药物化学实验的基本单元操作，能够做好防护和紧急状态下的自救；系统地掌握IDH2突变抑制剂的设计思想、检测技术和生物学实验的先进理念与专业技能；对药物化学研究有个整体的认知，拓宽自己的研究思路，为自己今后的科学研究打下基础。
学术构思及研究方案
IV类化合物的合成如下图，6-(三氟甲基)吡啶甲酸为起始原料和乙酰氯在甲醇回流条件下得到化合物4a。4a与缩二脲在乙醇钠强碱条件下环合得到化合物5a。5a在三氯氧磷回流条件下得到化合物6a。6a与1-氨基-2-甲基-2-丙醇在强碱条件下得到化合物7a。7a与不同取代的芳烃酚在强碱条件下得到目标化合物IV-1 ~ IV-2.
