白癜风（Vitiligo）是一种常见的后天性色素脱失性疾病，由皮肤和毛囊的功能性黑素细胞的减少或丧失引起的，临床症状表现为皮肤出现局限性或泛发性色素脱失斑，通常在青少年时期发病，是一种容易诊断而难于治疗的皮肤病。神经化学学说、自身免疫学说和自身细胞毒学说为其主要的致病机制。由于白癜风病因的复杂多样性，其临床治疗也具有多样性，但是目前的治疗方法多具有副作用，因而寻找新的抗白癜风药物已成为本领域的研究热点。
二氢黄酮类化合物具有多样的药理活性，引起了人们越来越多的关注。近些年来，研究发现某些二氢黄酮类化合物可能具有抗白癜风的作用，其中研究表明驱虫斑鸠菊中的紫铆素（3，，4，，7，-三羟基二轻黄酮，Butin）促进黑素细胞的增殖，提高酪氨酸酶的活性，增加黑素含量，还对一系列黑色素瘤细胞系有不同程度的抑制作用，这说明紫铆素在抗白癜风新药的研发方面具有很大的开发潜力。
1977 年 Braestrup初次发现中枢神经系统(central, nervous system, CNS)外存在苯二氮卓结合位点,即外周型苯二氮卓受体(peripheral-type benzodiazepine receptor, PBR)。PBR 与中枢型苯二氮卓受体(central-type benzodiazepine receptor, CBR)无论是分子结构和解剖分布,还是作用机制和生理功能都不同。随着对PBR结构和功能深入了解,2005年把曾称为PBR第一亚单位,即位于线粒体外膜的异喹啉结合点(diazepam binding inhibitor, DBI)重命名为18 kDa 转位蛋白(translocator protein 18kDa, TSPO)。
TSPO高表达于甾体合成相关的组织，并分布于中枢神经系统和外周组织。有报道提示TSPO是神经类固醇合成的重要组成部分,可促进胆固醇跨膜转运并进入磷脂膜内,增加孕稀醇酮的形成和下游神经类固醇合成,从而修复损伤大脑神经和促进神经生长。此外,TSPO还有许多其他生理功能,如细胞生长和增值、甾体生成、胆汁酸合成、钙流动、趋化性及细胞免疫、血红素生物合成、线粒体呼吸凋亡和黑色素合成等。因此，TSPO日渐成为许多疾病治疗新的靶点。
紫铆素从驱虫斑鸠菊的成熟果实中提取获得。近年来学者们普遍认为白癜风的发病和自身免疫相关 ,有文献报道驱虫斑鸠菊对体内 T、B 淋巴细胞的增殖活性、血清总抗体和抗原特异性抗体含量均有明显的抑制作用，对 T 淋巴细胞分泌，IL-4 活性也具有明显抑制作用 。脾脏是小鼠重要的免疫器官，其中的脾细胞是进行小鼠免疫学功能和机制研究的常用细胞。脾脏拥有全身循环 T 淋巴细胞的 25%，直接参与细胞免疫，并对外周血中 T 细胞亚群的分布有重要调节作用。
本小组前期构建了TSPO-Butin（紫铆素）的结合模型，并根据已知的高活性TSPO配体和蛋白之间的空间结合模式，开展目标化合物设计工作。在此基础上，本项目设计合成几类基于Butin 母核的TSPO小分子配体，开展酶学、细胞学和动物水平的抗白癜风活性评价和作用机制研究，选取高活性化合物与靶标蛋白TSPO进行共晶体培养，解析结构，明确TSPO小分子配体的作用位点和结合模式，为深入研究提供理论依据。
基于紫铆素的TSPO激动剂（以PK11195为基础）的合成
资料编号：[382872]
