开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
蟛蜞菊内酯(1, 8, 9-trihydroxy-3-methoxy-benzofuro [3, 2-c] chromen-6-one,CAS Registry No. 524-12-9)，分子式为C6H10O7 ,相对分子量为314.25。其结构式如（图1）所示。
图1 蟛蜞菊内酯化学结构式
蟛蜞菊内酯有多种生物活性，1、保肝作用，生物活性试验显示蟛蜞菊内酯具有抗大鼠的四氯化碳、氨基半乳糖和毒伞素诱导肝毒，并可刺激肝细胞再生。蟛蜞菊内酯作为高效选择性5-脂肪氧化酶抑制剂，其作用机理是氧自由基清除剂。C5上的自由羟基是对抗四氯化碳、氨基半乳糖引起的肝细胞损伤活性必需的；而改变C7上的取代基，使A环的亲脂性增加，抑制5-脂肪氧化酶活性亦增加。蟛蜞菊内酯及衍生物对肝细胞分离核的RNA合成具有刺激作用[1]。2、抗蛇毒作用，蟛蜞菊内酯能中和响尾蛇、洋地黄毒苷和聚赖氨酸引起的肌肉毒性。构效关系研究表明：蟛蜞菊内酯的抗击肉毒、抗出血、抗凝酯酶活性、抗凝血酶的有效浓度分别在1-10alpha;g/ml不等，活性抑制率分别在30%-80%不等，他们的多重抗蛇毒活性可能与分子的某些部位有关[2]。3、酶抑制作用，半胱天冬酶-11在多数正常组织中不表达，但在病理状态下可高表达，对炎症应答和细胞凋亡具有关键的介导作用。蟛蜞菊内酯也是胰蛋白酶的强抑制剂[3]。4、对人成纤维细胞增殖的影响，高浓度得蟛蜞菊内酯能够显著促进人成纤维细胞增殖。5、其他活性，蟛蜞菊内酯具有抗绝经后骨质疏松和免疫调节作用[4]。
蟛蜞菊内酯可从植物中提取纯化得到，也可通过全合成的渠道制备。从植物中提取、分离蟛蜞菊内酯的方法，大多是以醴肠地上干燥部分粉碎，有机溶剂室温或加热提取，减压浓缩，不同极性有机溶剂萃取，在中弱极性部位色谱法分离、提纯得蟛蜞菊内酯。蟛蜞菊内酯也可通过全合成反应制得。李闯创等[5]以3,4-二羟基苯甲醛和2,4,6-三羟基苯甲醛为合成原料，合成两个关键的中间体，两中间产物然后通过Sonogashira 偶联反应和氮基成环反应得到产品蟛蜞菊内酯，该合成方法中的关键中间体不易制得，合成成本高，操作工艺繁琐，中间产物难以去除，产品蟛蜞菊内酯纯度低且合成蟛蜞菊内酯与天然蟛蜞菊内酯相比较活性低。
合成蟛蜞菊内酯在西方国家中主要用于高端美容美发添加剂，天然蟛蜞菊内酯则主要为医疗保健所用。随着人们对天然产品兴趣的逐年增加，天然蟛蜞菊内酯产品越来越受到人们青睐，市场逐年增长。我国人口众多，如果有5% 的人服用含有天然蟛蜞菊内酯产品，即可形成一个异常巨大的市场。
本课题对蟛蜞菊内酯进行药效学研究发现[5]：其可以显著改善博莱霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化，小鼠肺泡结构受损及肺泡间隔增厚程度明显减轻，炎症细胞浸润减少，胶原纤维含量减少；其肺组织的氧化指标NO及MDA含量在用药后均大幅下调，显著降低了肺组织内的氧化应激水平，从而进一步调控了肺组织中TGF-beta;1的表达，起到缓解肺纤维化的作用。此外，除了具有缓解肺纤维化作用外，蟛蜞菊内酯还可以抑制人胚肺成纤维细胞的增殖以及胶原分泌，有望阻止或逆转肺纤维化。
蟛蜞菊内酯的初步药代动力学试验表明，蟛蜞菊内酯经小鼠肝脏大部分代谢为糖醛酸化及甲基化等衍生物，致使该化合物生物活性下降，生物利用度较低[7]。由于蟛蜞菊内酯存在低活性及低生物利用度等缺陷，需要对蟛蜞菊内酯结构进行改造，在保留重要药效团的基础上，优化分子骨架，提高药物分子的活性及生物利用度，降低成药性的难度。
- 要解决的问题
1、完成蟛蜞菊内酯的合成，并对其合成工艺路线进行筛选和优化。
2、通过采用不同的取代基或官能团对蟛蜞菊内酯的结构进行修饰和改造，从而改善其理化性质。
