开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
摘要：本文综述了纯化水系统中质量控制的分析方法趋势的变化，采用电导率代替盐类，TOC代替易氧化物作为质量分析指标，运用风险分析评估方法探究现今在线检测技术的优点，意义及其必然性。
关键词：纯化水、电导率、TOC、在线检测
纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。
1．纯化水质量指标
|
检验项目 |
纯化水 |
|
酸碱度 |
符合规定 |
|
硝酸盐 |
lt;0.000 006% |
|
亚硝酸盐 |
lt;0.000 002% |
|
氨 |
lt;0.000 03% |
|
电导率 |
符合规定，不同温度有不同的规定值，例如20℃lt;4.3mu;s/cm；25℃lt;5.1mu;s/cm |
|
总有机碳 |
lt;0.50mg/L |
|
易氧化物 |
符合规定 |
|
不挥发物 |
1mg/100ml |
|
重金属 |
lt;0.000 01% |
|
微生物限度 |
100个/1ml |
2．电导率
2.1电导率的概念
电导率 (electric conductivity) 是电导率是表征物体导电能力的物理量，其值为物体电阻率的倒数，单位是S/cm(Siemens)或mu;s/cm。在制药生产中，测定水的电导率是衡量水中含盐量最简便和迅速的方法。水本身电导率非常小，因此只要水中含有少量杂质离子，其电导率便可反映水中杂质离子的多少。
2.2检测方法
2.2.1仪器和操作参数
测定水的电导率必须使用精密的并经校正的电导率仪，根据仪器设计功能和使用程度，应对电导率仪定期进行校正，电导池常数可使用电导标准溶液直接校正，或间接进行仪器比对，电导池常数必须在仪器规定数值的士 2%范围内。进行仪器校正时，电导率仪的每个量程都需要进行单独校正。仪器最小分辨率应达到0. 1mu;s/cm，仪器精度应达到士0.1mu;s/cm。
注：测定制药用水的电导率值不可采用温度补偿。
2.2.2测定法
可使用在线或离线电导率仪，记录测定温度。在下表中，测定温度对应的电导率值即为限度值。如测定温度未在表中列出：则应采用线性内插法计算得到限度值。如测定的电导率值、不大于限度值，则判为符合规定；如测定的电导率值大于限度值，则判为不符合规定。
温度和电导率的限度（纯化水）
|
温度/℃ |
电导率/micro;Sbull;cm-1 |
温度/℃ |
电导率/micro;Sbull;cm-1 |
|
0 |
2.4 |
60 |
8.1 |
|
10 |
3.6 |
70 |
9.1 |
|
20 |
4.3 |
75 |
9.7 |
|
25 |
5.1 |
80 |
9.7 |
|
30 |
5.4 |
90 |
9.7 |
|
40 |
6.5 |
100 |
10.2 |
|
50 |
7.1 |
内插法的计算公式为:
式中 k为测定温度下的电导率限度值；
k1为表中高于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值；
k0为表中低于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值；
T为测定温度；
T1为表中高于测定温度的最接近温度；
T0为表中低于测定温度的最接近温度。
2.3电导率在线检测
对于电导率很低的高纯水（例如电导率lt;0.2micro;S/cm）,离线测量的数值会与在线测量值有比较大的差别，究其原因可能如下：
（1）检测温度差异
（2）取样后，空气中的CO2溶于水，产生微量的弱酸根离子导致电导率偏离。
- TOC(总有机碳)
3.1TOC的概念
总有机碳（TOC）是指水体中溶解性和悬浮性有机物含碳的总量。制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。
3.2检测方法
通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、1，4-对苯醌作为难氧化的有机物，按规定制备各自的标准溶液，在总有机碳测定仪上分别测定相应的响应值，以考察所采用技术的氧化能力和仪器的系统适用性。
3.2.1仪器要求
(1)总有机碳测定技术应能区分无机碳(溶于水中的二氧化碳和碳酸氢盐分解所产生的二氧化碳)与有机碳(有机物被氧化产生的二氧化碳) ，并能排除无机碳对有机碳测定的干扰。
(2 )应满足系统适用性试验的要求。
(3 )应具有足够的检测灵敏度（最低检出限为每升含碳等于或小于0.05mg/L) 。
3.2.2总有机碳检査用水
应采用每升含总有机碳低于0.10mg，电导率低于1.0micro;S /Cm(25°C)的高纯水。所用总有机碳检查用水与制备对照品溶液及系统适用性试验溶液用水应是同一容器所盛之水。
3.2.3对照品溶液的制备
蔗糖对照品溶液除另有规定外，取经105°C干燥至恒重的蔗糖对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含1. 20mg的溶液(每升含碳0. 50mg) 。
1，4_对苯醌对照品溶液除另有规定外，取1，4-对苯醌
对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制
成每升中含0. 75mg的溶液(每升含碳0. 50mg) 。
3.2.4供试溶液
离线测定：由于水样的采集及输送到测试装置的过程中，水样很可能遭到污染，而有机物的污染和二氧化碳的吸收都会影响测定结果的真实性。所以，测定的各个环节都应十分谨慎。采样时应使用密闭容器，采样
后容器顶空应尽量小，并应及时测试。所使用的玻璃器皿必须严格清洗有机残留物，并用总有机碳检查用水做最后淋洗。
在线测定：将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当。取水及测定系统都须进行充分的清洗。
3.2.5系统适用性试验 取总有机碳检査用水、蔗糖对照品溶液和1，4-对苯醌对照品溶液分别进样，依次记录仪器总有机碳响应值。按下式计算，以百分数表示的响应效率应为 85%〜115% 。
式中 r w为总有机碳检査用水的空白响应值；
r s为蔗糖对照品溶液的响应值；
r ss为1，4_对苯醌对照品溶液的响应值。
3.2.6测定法
取供试制药用水适量，按仪器规定方法测定。记录仪器的响应值m ，除另有规定外，供试制药用水的响应值应不大于r s—r w(0.50mg/L)。
3.3在线检测
目前，在药典规定项下采用离线测定是可以的，在线设备比较昂贵，但是技术发展的趋势、在线离线在人力管理上的成本对比，在线测量方式取代离线测定将成为必然趋势。究其原因可能如下：
（1）在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制；
（2）离线测定带来的许多问题，例如被采样、采样容器以及未受控的环境因素（如有机物的蒸气）等污染；
（3）离线测定人力成本远高于在线测定。
- 研究目标
纯化水的质量控制作为制药生产质量体系中的重要环节，其质量分析方法也在不断变化，本课题目标便是通过对电导率和TOC的检测，探究现今质量分析的发展趋势即在线检测技术成为质量趋势分析的必然性。
- 研究方法
1.选取纯化水质量指标项下电导率（代替盐类）和TOC(代替易氧化物)作为检测对象，运用风险评估方式探究其在（离）线的稳定性。
2.对测定数据整理分析，运用对比法观察分析，探究在（离）线的优缺点。
- 预期结果
在线检测的安全性，稳定性高于离线测定，在线检测技术将成为纯化水质量分析趋势发展的必然趋势。
参考文献：
[1]药典委员会.中华人民共和国药典2015年版（四部）[M].北京:人民卫生出版社,2015,0681
[2]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心. 药品GMP指南，厂房设施与设备[S].中国医药科技出版社,2011，197-198
[3]何国强.制药工艺验证实施手册[S].化学工业出版社,2012,78-81.
[4]刘文通.电导率测定中几个问题的探讨[J].四川电力技术，1995(5):42-45
[5]霍盛池.浅谈制备纯化水时控制电导率合格的方法[J].黑龙江科技信息，2011，51
[6]王志朝.使用电导率仪应注意的问题[J].广后医学,1990(2):97-98
[7]沈良骏.总有机碳技术在制药工业中的初步应用[J].上海医药，2001.22(10):470-471
[8]吴艳.制药用水中总有机碳测定仪的系统适用性试验研究[J].黑龙江医药，2006.19(4):274
[9]蔡浩杰.制药工程纯化水系统在线检测控制研究[D].华北电力大学,2014,42-48
[10]张振巍.水总有机碳测定方法评价与分析[J].中国药师,2013.16(9):1328-1330
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
摘要：本文综述了纯化水系统中质量控制的分析方法趋势的变化，采用电导率代替盐类，TOC代替易氧化物作为质量分析指标，运用风险分析评估方法探究现今在线检测技术的优点，意义及其必然性。
关键词：纯化水、电导率、TOC、在线检测
纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。
1．纯化水质量指标
