紫杉醇作为广谱抗癌药,广泛用于肺腺癌、乳腺癌和卵巢癌等,但紫杉醇水溶性极差。为了增加其溶解性,便于给药,临床常用的紫杉醇注射剂的溶剂是由聚氧乙烯蓖麻油与乙醇等体积比制成的。然而,聚氧乙烯蓖麻油会引起严重的过敏反应和神经毒性等不良反应,同时,紫杉醇对机体细胞缺乏选择性,在肿瘤部位的浓度低,副作用大,从而严重限制了紫杉醇的应用。
因此,研发紫杉醇的新型载药体系,减轻因溶剂引起的毒副作用和紫杉醇自身毒性,提高紫杉醇抗肿瘤效果,对于临床用药具有非常重要的意义[1]。本实验主要是研究可以靶向转运紫杉醇透过血脑屏障，进而到达肿瘤组织的转运体。
血脑屏障是体内限制药物转运最严密的屏障之一,血脑屏障具有许多与连续细胞膜相同的性质,如能允许脂溶性分子通过而对于水溶性分子表现出最小的渗透性，从而限制了亲水性化合物、小分子蛋白质和带电荷分子在血浆和中枢神经系统(CNS)之间的交换。
目前，透过血脑屏障给药主要有一下几种思路：1、人为地制造产生渗透压和给予缓激肽类似物如RMP-7,可以打开血脑屏障的紧密连接,这使得CNS药物能够通过血脑屏障2、改变药物的性质以使其更容易通过血脑屏障，例如前体药3、利用在血脑屏障表达的人体自身的载体转运药物进入大脑4、将药物直接注射入脑5、应用胶态药物载体纳米粒转运药物。
这些思路中，人为制造渗透压的方法，间接的提高了血脑屏障的通透性，会使得一些毒素和与治疗无关的分子进入CNS,从而有可能导致显著的损害；改变药物性质的方法，可能会显著改变药物的药代动力学参数,从而使得清除率、半衰期等参数不够理想；利用自身载体转运药物的方法，对药物分子的性质提出了限制；药物直接注射入脑的方法，需要进行侵入型脑外科手术。
采用修饰过后的纳米粒的方法可以有效避免以上方法的不足，这一方法有利于将药物包封于纳米粒骨架之间。这使得药物在到达靶组织发生降解之前得到了纳米粒的保护。因此,在CNS给药中,这一方法制备的修饰型纳米粒可以非常理想地保护药物通过血脑屏障,然后释药入脑。
纳米粒(nanoparticles)是一类粒径为1～ 1000 nm的固体胶粒,现已被用作传递药物的载体。利用纳米粒将药物转运通过血脑屏障可能会提供更具有显著优势的脑内给药方法。利用这类胶态药物载体的特性可使药物有可能通过原本难以逾越的生物膜屏障。
对在自由状态下可经被动扩散通过血脑屏障的药物来说,使用纳米粒作载体可能改善其脑内分布。研究表明,采用右旋糖酐-70 000和吐温-80作表面活性剂,将阿米替林(amitriptyline)吸附于聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒上,可使其脑内浓度提高10倍[8]。吐温-80包衣的纳米粒的脑内摄取可被吞噬抑制剂细胞松弛素B(cytochalasin B)抑制。一个合理的结论是吐温包衣的纳米粒的胞吞过程与低密度脂蛋白在血脑屏障处的胞吞过程相同。
经研究发现吐温80具有较强的刺激性和致敏性，给患者带来的毒副作用较大，本实验采用前期构建好的与吐温80具有相同的母体结构山梨醇的聚氧乙烯山梨醇油酸酯，该组分具有与吐温80相同的功效，均可透过血脑屏障，但其毒副作用较吐温80小，具有低刺激性、低致敏性等优点。用胆固醇修饰该组份后，可以将药物包裹在纳米球的疏水内部。
