4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉的合成法研究文献综述

课题的目的及意义

4-（3-氯-4-氟氯苯基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氨基]喹啉的合成法研究

课题目的：

吉非替尼作为一种新型抗肿瘤药物，为人类的健康事业做出了极大的贡献，然而在以往的药物合成路线中，反应步骤相对较长，并且产率相对较低，同时由于其不可避免的使用了高污染、高危险性的卤化试剂，也对环境造成了极大的影响。为了使这一药物能够广泛应用，寻找一条适合工业化生产的路线就显得极其重要，因此我们需要对吉非替尼的合成路线进行研究和改造，从而达到原料便宜易得，反应简便易控制，环境友好型和总产率高等目的。

课题意义：

近年来由于科技的迅速发展，很多疾病都得到了很好的治愈，但是癌症是一种恶性疾病，高死亡率的特点依旧让人们“谈癌色变。在癌症中，肺癌因其死亡率最高而被称为“头号癌症杀手”，而在肺癌中，非小肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）又是最为常见的一种，发生率高达80%。吉非替尼作为一种新型抗肿瘤药物，已经经过国家食品药品监督管理总局正式批准在中国上市多年，一直适用于治疗已接受化疗或不可接受化疗的局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。此药在国内具有良好的市场前景，NSCLC治疗药物在全球市场总值一直处于持续增长的状态，因此对它的工业路线开发是非常有意义的。

课题的主要任务；研究可能遇到的问题以及解决的方法和措 施

4-（3-氯-4-氟氯苯基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氨基]喹啉的合成法研究

主要任务：

1. 收集吉非替尼合成的相关文献

2. 了解吉非替尼现有合成路线的优缺点

3. 在保证产率的前提下，寻找能够代替现有步骤中产生高污染环节的新合成方法

4. 汇总信息，并设计合理的合成步骤条件进行验证

面临问题：

1. 知识面不够广泛，信息来源有限

2. 收集资料的范围太窄，不能进行深入的了解并很好的打开思路

3. 新合成路径的合理设计，以及新合成方法条件的筛选

4. 实验操作不够熟练

解决方法：

1. 利用网络及相关书籍进行资料收集，并对其进行归纳分析以找到核心所在

2. 向老师及师姐咨询相关问题，解答自己的疑惑

3. 汇总资料，选择合理的方法尝试实验，确定最合理的合成方法。

4. 多次实验，改善反应条件；重复试验，验证方法的稳定性。

5. 规范实验操作，注意细节化精确化，减少人为原因导致的实验失败。

论

文

大

纲

【摘　要】

吉非替尼，又名易瑞沙，是一种喹唑啉类的衍生物，是由Astra Zeneca 公司自主研发的一种用于抗肿瘤的新型药物，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。由于其具有较好的应用前景，因此对其合成方法进行进一步的改进具有很重大的研究意义。

本文通过查阅各种相关文献，综合吉非替尼以往合成路线的各种优缺点，最终将合成路线确定为以3-羟基-4-甲氧基苯腈为原料，经过取代、硝化、还原、成环等五步反应合成吉非替尼。该合成路线既简化了反应步骤，节省了反应时间，又避免了羟基的保护与去保护问题，同时减少了卤化试剂的使用，减少了污染保护了环境。不仅如此，在相关步骤的反应条件优化过程中，产率也得到了提高。

在实验过程中，対各步反应产物都进行了紫外点板、质谱、红外等相关的分析和结构表征，结果都表明所得产物与目标产物相符合，所合成的化合物的性能指标、结构与目标产物是一致的。因此可以预测，以3-羟基-4-甲氧基苯腈为原料合成吉非替尼的路线是具有可行性的。

关键字：吉非替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 工艺改进

正文大纲：

1 绪论

1.1 EFGR

1.1.1 EFGR的简介

1.1.2 EFGR的抗肿瘤机制

1.2 吉非替尼

1.2.1 吉非替尼的简介

1.2.2 吉非替尼的作用机制

1.2.3 吉非替尼的不良反应

1.3 吉非替尼现有合成方法

1.4 本课题拟采用的合成路线和研究内容

2 实验部分

2.1 实验条件

2.1.1 所用仪器以及型号

2.1.2 所用试剂及溶剂

2.1.3 起始原料

2.2 4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成

2.2.1反应方程式

2.2.2操作步骤

2.2.3产物分析鉴定

2.3 2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯氰的合成

2.3.1反应方程式

2.3.2操作步骤

2.3.3产物分析鉴定

2.4 2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯氰的合成

2.4.1反应方程式

2.4.2操作步骤

2.4.3产物分析鉴定

2.5 3-氯-4氟苯胺的席夫碱的制备

2.5.1反应方程式

2.5.2操作步骤

2.5.3产物分析鉴定

2.6 4-（3-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）-丙氧基]喹啉（吉非替尼）的合成

2.5.1反应方程式

2.5.2操作步骤

2.5.3产物分析鉴定

3 分析与讨论

4 总结

4.1 结论

4.2 课题展望

4.3 进一步研究的建议

致 谢

前期的文献资料收集、调研、实习及设计条件准备情 况

参 考 文 献

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[4] 王洪波，陈晓光.EFGR抑制剂耐药机制研究的新进展[J].国际药学研究杂志，2007,34（5）：347-255

[5]冉东升，张传伟.可制备吉非替尼的脒类化合物及其制备方法[P].中国专利：101638398A，2010,02,03.

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毕业设计进度安 排

第一～第二周：收集整理材料

第一～第十一周：实验操作

第五周：提交考题报告

第十二周：完成论文初稿

第十三周：完善论文，修改格式，论文成稿

第十三周：熟悉答辩流程，进行论文答辩准备

第十四周：毕业答辩

毕业设计每周指导时间、地点安排及毕业设计纪律要求

纪律要求：要求学生严格按进度完成毕业设计内容，并且把所遇到的问题及时反馈、解决，对每个可能出现错误的环节进行更正和解说