磷酸二酯酶及其抑制剂的研究进展
摘要:通过查阅近年来国内外相关文献26 篇，对其进行归纳、总结和分析,综述了磷酸二酯酶( phosphodiesterase，PDE) 的生理活性及其抑制剂的研究进展。PDE 由11 种不同家族组成，且各家族包含不同的亚型，各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同，参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展。PDE作为重要的靶点之一得到了深入的研究，其抑制剂发展迅速，具有良好的开发前景。
关键词: 磷酸二酯酶; 磷酸二酯酶抑制剂; cAMP;cGMP;PDE3;PDE4
Abstract:we summarized and analyzed the relevant 31 papers on PDE- 4 inhibitors,to review PDE- 4s physiological activity and its inhibitors research progress．The superfamily of PDE is composed of at least 11 isoforms and eachfamily is characterized with unique cellular distribution，expression，regulation mode and inhibitor sensitivity，and PDE areconsidered to be involved in a variety of pathological processes，such as inflammation，asthma，depression，and erectile dysfunc-tion，etc．Therefore,As the important inflammatory targets，PDE has been studied deeply and its inhibitors develop rapidly which have a brilliant prospect．
磷酸二酯酶( phosphodiesterases，PDEs )能将环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophos-phate，cAMP) 和环磷酸鸟苷( cyclic guanosinemonophosphate，cGMP) 水解失活为相应的5 -单磷酸核苷cAMP和cGMP 是细胞内重要的第二信使，在各种细胞外信号包括激素神经递质和自体活性物质引起的生物学过程中起重要作用［1］。抑制磷酸二酯酶，可以使细胞内cAMP 和cGMP 含量增加，从而产生一系列的生理活性。由于PDEs 氨基酸序列、结合底物的特性、辅因子和对抑制剂敏感性等不同，目前PDEs 可以分为11 个亚型［2］，其中PDE- 4、7、8主要特异性水解cAMP，PDE- 5、6、9 特异性水解cGMP，而PDE-1、2、3、10、11 则对cAMP 和cGMP 都起作用。目前，PDE 已经成为药物研究的热门靶点，一些PDE 抑制剂在临床得到了广泛的应用，如PDE3 抑制剂用于心衰的治疗，PDE4 抑制剂用于呼吸道炎症的治疗，PDE5 抑制剂用于男性勃起功能障碍的治疗等。
1 PDE1及其抑制剂：
PDE1是最早发现的PDE 同工酶之一，对cAMP 与cGMP 均有水解作用，已知的PDE1 有3 种亚型: PDE1A、PDE1B 和PDE1C，其中，PDE1A 与PDE1B 对cGMP 水解能力较强，而PDE1C 对cAMP 与cGMP 水解能力无明显差异［3］。PDE1A 主要分布于血管平滑肌细胞中，可调节平滑肌的紧张性，PDE1B主要分布于神经系统中，参与学习记忆、免疫调节等生理活动，而PDE1C 主要分布于大脑和平滑肌细胞中，可能参与了血管平滑肌细胞的增殖以及中枢神经系统的信号传递［4］。PDE1 主要通过与Ca2 /CaM 绑定发挥作用，绑定后的PDE1 含有两个催化亚基和两个钙调蛋白分子组成，在第二信使环核苷酸单磷酸与Ca2 之间起到连接的作用，如嗅觉信号终止过程中气味分子与嗅觉受体结合后，通过嗅觉特异性通道Gs 蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP 升高，cAMP 作用于嗅觉特异的环核苷酸门控离子通道后使得细胞内的Ca2 浓度升高，随后激活Ca2 调控的氯离子通道，形成氯离子电流，从而产生特定的嗅觉，而PDE1 可以特异性水解cAMP，使得细胞内的Ca2 浓度降低，从而终止嗅觉信号的传递［5］。目前为止，已发现的PDE1 选择性抑制剂主要有尼莫地平、长春西汀、IC86340 及IC224 等。Patyar 等［6］认为长春西汀具有抗炎作用，可改善内皮功能紊乱以及动脉粥样硬化，并降低脑中风的几率；同时，长春西汀在改善认知功能障碍方面也起到一定的作用目前，该药已在临床上用于治疗帕金森病( Parkinson s disease，PD) 和阿尔茨海默病( Alzheimerdisease，AD) 等神经退行性疾病。有报道指出，应用Ca2 通道拮抗剂尼莫地平可以明显降低动脉瘤蛛网膜下腔出血病人的脑动脉痉挛的频率，改善脑局部缺血，从而起到预防脑部再次出血和延缓脑局部再缺血的发生［7］。Jeon 等［8］指出，IC86340 和长春西汀可以通过调节beta;-链蛋白信号通路来促进血管平滑肌细胞的增殖。
2PDE2及其抑制剂：
