开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一． 立题依据
恩杂鲁胺是用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌，商品名为Xtandi。恩杂鲁胺的中文化学名称：4- ［3-（4-氰基-3-三氟甲基苯基）-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基］-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。分子式：C21H16F4N4O4S；分子量：464.44。
恩杂鲁胺为第二代雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用[3]。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性。该药推荐的成人剂量为每日160mg，服药后迅速吸收，血浆浓度在0.5～3h内达到最高水平，平均末端半衰期为5.8d，主要代谢酶为CYP2C8和CYP3A4。该药应避免与强CYP2C8 抑制剂联合使用。如需要共同给药，应减少恩杂鲁胺剂量至80mg，每天 1次。恩杂鲁胺的常见不良反应是虚弱、疲劳，其他常见的不良反应还包括：背痛、腹泻、关节痛、潮热、外周血水肿、肌肉骨骼痛、头痛、焦虑和高血压等。用药量过度可能会诱发癫痫。
药物主要是通过肝微粒体细胞色素CYP450酶在体内进行代谢反应，所以肝脏是药物在体内转化的重要场所和主要部位[4]。肝脏疾病或者损伤，则会对药动学参数产生影响。例如，肝硬化病人白蛋白的合成减少，使药物的蛋白结合率下降，导致分布容积增加、低清除率药物消除增加 [5]。并且肝硬化病人病情严重程度和氧化代谢酶以及某些结合性酶活性的下降存在相关性，清除率会下降。药物进行治疗的过程中，由于药物和（或）其代谢产物的毒性作用，或者由于机体对药物的过敏反应对肝脏所造成的损伤统称为药物性肝损伤。药物性肝损伤后，CYP酶等活性改变，从而会影响药物在肝损伤患者体内的代谢情况。所以构建动物肝损伤模型，可以帮助研究了解药物在肝损伤情况下的代谢机制，并且得到相关药动学参数。
醋氨酚(对乙酰氨基酚， APAP ) 致大鼠急性药物性肝损伤模型是研究保肝药物常用的模型之一, 是通过活性氧或活性氮引起药物性肝损伤的典型代表物。本试验旨在通过对剂量和时间的研究,建立理想的APAP致大鼠急性药物性肝损伤动物模型,为深入研究和探讨急性肝损伤模型中恩杂鲁胺的药物动力学研究奠定基础[1]。
药代动力学研究主要包括药物的吸收、分布、代谢及排泄方面，最常用的研究方法为血药浓度-时间曲线。所选用的动物其中一种应为啮齿类动物，大鼠是常用于考察创新药物临床前药物代谢动力学行为的啮齿类动物。
二． 拟解决的关键问题
本课题拟待解决的关键问题包括：大鼠肝损伤模型的建立（选择用APAP诱导大鼠肝损伤）、APAP剂量的选择、空白组对照组的建立、药物给药剂量的确定、血浆样品的处理方法、酶活的测定、大鼠血浆样品的测定。
三． 研究方案和技术路线
