1.1 干扰素gamma;的生物学功能干扰素是一类多效性的细胞因子,这类细胞因子可以通过直接作用于靶细胞或者激活免疫应答反应,帮助机体抵御疾病1。
根据序列特征、作用的受体、诱导表达的刺激因子以及细胞来源,可以将干扰素分为三类1。
一型干扰素包括13种干扰素alpha;、干扰素beta;、干扰素ε、干扰素kappa; 和干扰素omega;,三型干扰素包括干扰素lambda;1、干扰素lambda;2、干扰素lambda;3和干扰素lambda;4;而干扰素gamma;是唯一的一种的二型干扰素,在组织稳态、炎症及免疫反应和肿瘤免疫监视等方面发挥着复杂而重要的作用2。
干扰素gamma;的受体分布于绝大多数的细胞表面,可通过作用于细胞表面受体,引起经典Jak-STAT通路激活,激活一系列干扰素刺激基因(ISGs)的表达3-5。
由于干扰素gamma;下游通路涉及基因的复杂性和干扰素gamma;受体表达的广泛性,干扰素gamma;参与了多种生理和病理过程。
研究表明,干扰素gamma;和多种疾病存在关联,包括动脉粥样硬化、自身免疫疾病、癌症等1,6-8,其中干扰素gamma;与抗肿瘤免疫间的关联受到了广泛的关注。
最早发现干扰素gamma;抗肿瘤作用源于对于LPS依赖的甲基胆蒽诱导的纤维肉瘤移植排斥相关研究9,实验发现内源产生的干扰素gamma;可促进肿瘤的清除,使用干扰素gamma;的中和抗体可消除机体对于LPS依赖的纤维肉瘤排斥作用。
干扰素gamma;抗肿瘤作用的发现推动了对其相关作用机制的研究,其抗肿瘤作用机制主要包括三个方面,一是干扰素gamma;可以直接作用于肿瘤,抑制肿瘤细胞增殖并同时上调MHC分子的表达,从而增强免疫细胞对于肿瘤细胞的识别作用;二是干扰素gamma;可以增强肿瘤浸润免疫细胞的功能,促进细胞毒性T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤作用;三是干扰素gamma;还可以作用于基质细胞,影响其代谢并抑制肿瘤血管生成,减少对于肿瘤细胞的营养供给。
此外,免疫检查点阻断疗法(ICB)是近年癌症治疗的重大突破,通过使用PD-1、CTLA-4阻断抗体降低对T细胞的抑制作用10,增强肿瘤浸润T细胞的功能,以实现对癌症的治疗。
