自从1936年，Goldblatt和vonEuler分别发现人精液中含有一种可以引起平滑肌及血管收缩的液体成分，并由后者证明该种物质属于脂溶性化合物后，前列腺素家族就进入了人类的视线。而前列环素（PGI2）作为第9种被发现的前列腺素，是前列腺素家族中的非常重要成员，属于内皮源性扩张因子。该种物质在体内起着重要而复杂的生理调节作用，其主要作用有在急性炎症初期协同PGE2促使血管舒张，并协同加强别的介质如组胺和缓激肽的活动，导致血管通透性的增加及水肿；其在炎性疼痛中可以使末梢神经元变得更敏感，使得疼痛加剧。另外，PGI2在过敏性炎症反应中起到调整的作用。
PGI2在体内的合成过程简述如下：当剪切力或者某些化学刺激作用于血管内皮细胞细胞膜时，可使花生四烯酸（AA）在环氧化酶（COX，主要是亚型COX2）的作用下氧化，生成不稳定的前列腺素（PG）G2和PGH2。其中PGH2在血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞微粒体内的前列环素环合酶（PGIS）的作用下生成PGI2。其中，PGI2主要在血管细胞内皮当中形成，占内皮细胞花生四烯酸产物的66%。
在炎症产生的过程中，PGI2作用于IP1受体和PPAR受体，导致炎症反应包括疼痛、发热症状的发生。传统的阿司匹林在体内同时抑制了COX1和COX2酶，从而抑制了COX1酶正常的生理功能，从而可能在某些患者身上产生严重的GI副反应；另外，近几十年来较为流行的COX2酶特异性抑制剂由于被FDA认证可能有导致病人发生心肌梗塞的作用，在万络事件之后，市场份额突然下跌。那么是否存在一种和前两者相比更优秀的非甾体抗炎药？因此，设计IP1受体的特异性抑制剂有以下两个主要的作用：1、开发一种潜在的、更优秀的非甾体抗炎药物。研究表明，COX-2特异性抑制剂导致心肌梗塞的原因是该抑制剂抑制COX-2酶的活性，而该酶是PGI2在体内的主要合成酶，COX-2酶的活性下降必然导致PGI2生成含量下降。同时，在血管当中，血小板中只有COX-1表达，其介导的血管紧张素TXA2含量上升，与PGI2含量之间的平衡被打破，TXA2/PGI2比值大大上升，导致血管收缩，最终可能引发心肌梗塞。但是阿司匹林作为非选择性COX酶抑制剂，其作用于花生四烯酸通路，同时使TXA2和PGI2的体内含量下降，从而不会引起血管收缩的副作用。当COX-2抑制剂换成IP1受体抑制剂之后，由于PGI2的生成不受影响，PGI2依然可以作用于细胞核中的PPAR受体。根据研究，PGI2作用于PPAR受体具有一定的抗炎作用；更重要的是，激活PPAR受体可以改善心肌细胞的代谢，从而改善心肌梗死的症状。那么单单对IP1受体进行抑制，是否可以避免COX-2抑制剂的心肌梗塞副作用？2、将该种化合物作为工具药物，借此探知IP的生理作用，刺激IP受体后可能影响的通路以及可能造成的个体症状。万络事件的发生加深了生理学、药理学等相关学科对COX酶的认识，但是对于COX酶的亚型种类，每种亚型的功能，分布位置以及其生理功能和病理功能还缺乏一个全面的认识，因此针对花生四烯酸通路开发相应药物还存在着未知的风险。IP1受体的特异性抑制剂可以为我们提供一些新的线索。
本次研究将使用计算机辅助药物设计常用的2D-QSAR方法和药效团方法，利用对IP1受体具有抑制作用的化合物的空间结构及生化数据，从2D和3D层面揭示该类受体抑制剂的共同结构特征，并通过实验结果指导新型抑制剂的分子结构设计和虚拟高通量筛选。自从上个世纪中叶，Hansch和Fujita提出的多元线性回归（Multiple Linear Regression, MLR）又称为Hansch-Fujita分析法，并运用该种分析法，顺利地开发出了奎诺酮类抗生素。至此之后，CADD这门学科在药物设计当中开始拥有了自己的一片天地，而2D-QSAR法在改进药物结构，探知官能团对药效的作用方面起到举足轻重的作用。对于药效团模型来说，自从1909年药效团这个概念被Ehrilich.P提出之后，被广泛运用于药物设计方面，旨在发现作用于相同靶点的活性分子的药效特征元素及其空间排列方式，该方法被认为在最大程度上利用了已有分子的三维结构信息进行药物分子设计。
本次活性分子针对的受体IP1受体包括386个氨基酸，具有G蛋白偶联受体的7 个跨膜单位。受体的结构可以分为3个部分：（1）胞外部分：包括一段短的N段和3个胞外环；（2）跨膜区：包括7个跨膜片段，其上半部分被认为是底物结合口袋。（3）胞内区：由4个环和比较长的C段组成。跨膜区与底物结合活性密切相关，279位精氨酸带有正电荷，与带负电荷的PGI2中的C-1位的羧酸根离子以静电吸引的形式产生作用力；278位苯丙氨酸可以与配体的草酸盐环和alpha;尾巴相结合；75位酪氨酸与PGI2中的C-11位的羧基形成氢键；95位苯丙氨酸与PGI2自由旋转的omega;-尾巴相互作用。此外，跨膜区的酪氨酸也很重要，与底物结合和活化相关。当PGI2和IP1相互结合之后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使胞浆中的ATP生成了起第二信使作用的cAMP，进而可以激活cAMP依赖性的蛋白激酶A，从而使PGI2y通过与cAMP相关的信号转导机制介导其抑制血小板聚集和舒张血管等生理反应。本次研究不但希望得到IP1 受体抑制剂的药效团，还将结合药效团和IP1 受体的同源建模的3D模型，分析典型抑制剂与受体结合的结合方式以及相互作用力，同时分析区分激动剂和抑制剂类型的关键结构。
本次研究的大致进度安排为：2月底到3月底进行文献查阅，了解花生四烯酸通路，选取合适的计算化合物和学习使用化学计算软件Discovery studio。
4月通过软件对化合物进行计算，得到确切2DQSAR关系式和可信的药效团模型。
5月将计算数据整理、分析及解释，撰写成论文并进行修改。
资料编号：[389222]
