一、背景、意义
唑来膦酸(Zoledronic acid )是由瑞士 Novartis 公司研发, 于 2000 年 10 月15 日首次在加拿大上市,商品名为Zometa ,规格为4 mg 注射用冻干粉针,治疗由肿瘤引起的高钙血症( TIH 或 HCM) ,该症是与癌症相关的最常见的危及生命的代谢并发症[1]。2001年 5月在英国上市,美国 FDA 也于 2001年下半年批准上市。该品种未向中国申请专利,也未发现行政保护问题, 是一个值得开发的产品[2]。
二、研究基础
唑来膦酸是目前临床研究中发现的最强的新一代双膦酸盐,其剂量低、疗效确切[3-4]。唑来膦酸在临床主要用于治疗骨质疏松症，高钙血症以及肿瘤引起的骨相关疾病。近年来发现其可诱导肿瘤细胞的凋亡，有望直接用来治疗癌症[5-6]。
本品通过抑制破骨细胞的异常活性,使高钙血症时严重升高的血钙浓度正常化，也可用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。使用唑来膦酸治疗骨质疏松可以抑制破骨细胞从而使骨量增加，因绝经后妇女的雌激素减少，破骨细胞缺乏抑制，导致骨重建呈现负平衡状态，但唑来膦酸使用于无骨质疏松症患者是否会因抑制破骨细胞导致诱导出的成骨细胞不够而造成骨延迟愈合或骨吸收仍尚未明确[7]。
本品的唑来膦酸是新型的双膦酸类药物,化学结构比较简单, 1H-咪唑 -1-醋酸既是本品的中间体,也是本品水解的主要产物[8-9]。虽然近几年来, 国内有不少关于唑来膦酸的检测方法的报道, 但尚无有关杂质1H-咪唑-1 -醋酸的系统检测方法的报道[10]。 唑来膦酸的有关物质(如亚磷酸和磷酸盐等)影响药物临床用药的安全星和有效性。但其水溶性、脂溶性均极差，且在210 nm 的末端吸收。因而，唑来膦酸有关物质的测定方法建立难度较大。
首先考虑采用 TLC法, 但由于唑来膦酸的紫外吸收弱,也无荧光猝灭，经选用数种显色剂均无理想的显色方法[11]。该类药物的质量控制一般采用重量分析、酸碱滴定、络合滴定及光谱比色等方法,消耗样品量大，成本高，特异性较差[12-13]。虽然有关于双膦酸类药物的离子交换高效液相色谱法中可以使用在线火焰光度检测、电化学检测、电导检测、折光率检测、质谱检测、电感耦合等离子体检测等检测技术来检测无生色团双膦酸类药物的报道,但这些直接的检测技术也只是应用于少数特殊双膦酸类药物的含量测定,而无法对其有关物质进行研究[14-15]。
图1 唑来膦酸结构式
Fig 1 Chemical structure of zoledronic acid
