磺胺1,2,3三唑类新化合物设计合成与抗微生物活性研究
【研究背景】
磺胺类药物是老牌抗菌消炎药，至今已有七十多年的历史，现在已经发展成为了一个很庞大的家族。磺胺类药物具有抗菌谱广、口服方便、吸收较迅速、性质稳定，甚至有的药物还可以通过血脑屏障渗入脑脊液等优点。细菌与药物反复接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。细菌对磺胺类药物易产生抗药性，尤其在用量或疗程不足时更易出现。产生抗药性的原因，可能是细菌改变代谢途径，如产生较多二氢叶酸合成酶，或能直接利用环境中的叶酸，肠道菌丛常通过R因子的转移而传播。当与抗菌增效剂合用时，可减少或延缓抗药性发生。细菌对各类磺胺药物之间有交叉抗药性，即细菌对某一磺胺药产生耐药后，对另一种磺胺药也无效。但与其他抗菌药间无交叉抗药现象。 吸收、分布、代谢、排泄因磺胺药的作用是抑菌而不是杀菌，故要保证磺胺类药物的抗菌作用，必须在一段足够长的时间内维持有效的血药浓度。细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力。1932年，德国化学家约瑟夫克拉拉（Josef Klarer）和弗里茨米奇(Fritz Mietzsch)首次合成了含有磺胺集团的百浪多息。同年，德国的吉尔哈杜马克（Gerhard Domgak）等人进行了动物试验，发现其具有抗细菌感染的作用，成为医学上应用磺胺类药物的开创者。在我国，20世纪40年代开始生产磺胺类药物，50年代迎来了一个高速发展的时期。近年来，我国磺胺类药物的产量一直持续增长。[1]目前，已有众多磺胺衍生物如磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑等成功应用与临床。随着研究的深入，发现一些结构修饰后的磺胺类衍生物呈现出良好而广泛的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗真菌等，尤其随着超分子化学在医药方面的快速延伸，众多超分子药物在临床研究发挥了巨大的作用，磺胺类超分子作为药物的研发也备受关注。[2]近年来，由于多种抗生素及喹诺酮类药物的大量使用，使得耐药性和药物的不良反应已成为重要问题，磺胺类药物的应用受到了很大限制。虽然目前临床上使用的磺胺类药物仍然存在一些副作用、不能杀灭细菌等特点，但是作为一类人工合成的抗菌药，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好的抑菌活性，而且具有性质稳定、使用简便、价格便宜、便于长期保存等特点。[3]所以，磺胺类药物仍然具有很重要的开发价值。如何解决磺胺类药物的毒副作用及耐药性的问题，开发出高效、低毒、无交叉耐药性的磺胺类药物已经迫在眉睫。而开发出新型的磺胺类药物是其中比较重要的方法之一，包括对现有磺胺类药物的化学结构修饰。[4]从1940年第一个抗细菌抗生素青霉素问世以来，抗细菌化学治疗取得了显著进展，相比之下，由真菌感染引起的疾病，特别是深部真菌病，如脏器真菌病或由真菌引起中枢神经系统感染性疾病的治疗药物仍为数较少。1955年，第一个抗真菌抗生素两性霉素问世，17年后，研发了5-氟胞嘧啶，该药物引起了人们的广泛关注，但它对免疫功能低下的真菌感染患者效果不佳。[5]进入20世纪70年代，随着医学上对真菌感染的日趋重视，对真菌病诊断的日趋完善，抗真菌药的研究开发也有了较大的进展。目前世界上有约80多种抗真菌药用于临床，这些药物的活性范围、作用方式各有特点，根据其化学结构大致可分为6类，即多烯类、嘧啶类、烯丙胺类、吗啉类，硫代氨基甲酸酯类和唑类抗真菌药，其中，唑类包括咪唑类和三唑类抗真菌药[6]。
【研究目的】
随着免疫抑制剂在临床应用日益增多，真菌感染的发病率也逐年上升，唑类药物是抗真菌药物中具有较好前景的一类，在临床上得到了广泛的应用。但唑类药物对全身各系统有或轻或重的毒性，尤其是肝脏毒性比较普遍。因此，研发高效、低毒的新型三唑类药物，将是今后一段时间内抗真菌药物发展的重点。[7]
【研究方法】
以乙酰苯胺为原材料，经多步合成反应获得1,2,3-三唑磺胺类化合物，利用红外光谱仪进行分析，并进行体外抗细菌实验。[8]
【参考文献】
[1]张伦.磺胺类药物产销现状及趋势[J].中国药房，2005，（8）：571-573.
