开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、文献综述
1 研究背景
游离脂肪酸受体1(FFAR1/GPR40)是中、长链脂肪酸的内源性受体。GPR40在胰岛beta;细胞大量表达，激动胰岛beta;细胞上的GPR40受体能激活胰岛beta;细胞内信号转导途径，增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌[1]。
阿尔茨海默症（AD）是目前最常见的致痴呆疾病,是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性病变。研究表明，中枢胰岛素抵抗导致空间记忆能力减退及认知功能障碍，减轻中枢胰岛素抵抗能改善空间记忆能力并延缓神经系统衰老。因此，GPR40受体是一种潜在的治疗2型糖尿病、阿尔茨海默症等疾病的靶点。
2 研究目的与意义
由于AD的发病机制至今尚未完全明确,因此,抗AD相关药物研发进展缓慢,其前景不容乐观。发展有效的抗AD药物成为当前AD研究领域的热点和难点[2]。本课题以APP/PS1双转基因AD模型小鼠为研究对象，采用中枢侧脑室注射的给药方式，研究GPR40受体激动剂GW9508对小鼠整体认知功能的改善作用。探讨GPR40受体激动剂的作用机制,为AD的治疗靶点提供理论依据，有望为开发与AD相关的新型药物提供新思路。
3 国内外研究现状和发展趋势
激动GPR40受体可通过促进胰岛素分泌和GLP-1分泌两重机制发挥降糖作用，且与传统磺酰脲类降糖药相比，GPR40受体发挥促胰岛素分泌作用是血糖依赖的，低血糖风险较低，这吸引了大量制药公司和研发机构对GPR40受体激动剂进行研发。武田公司研发的GPR40受体激动剂TAK-875是进展最快的化合物，但由于肝毒性，在2013年12月武田公司终止了TAK-875的III期临床实验。
TAK-875肝毒性原因尚不十分清楚，GPR40受体在肝脏几乎没有分布，因此TAK-875的肝毒性可能是化合物相关而非靶点相关。TAK-875在临床实验中表现出显著降糖活性，证明GPR40受体可作为糖尿病药物研发靶点[3]。虽然基于GPR40受体治疗阿尔茨海默症等神经性疾病药物研究较少，但是由于其降糖效果显著，能有效改善中枢胰岛素抵抗，治疗认知功能障碍的研究前景不可限量。
